Science杂志最受关注的文章（10月）

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

A Gut-Brain Neural Circuit for Nutrient Sensory Transduction

如果你在重要的发布会之前感到恶心，或者在饱食一餐之后感到意识模糊，那么你也许已经感受到了肠道-大脑连接的力量。

越来越多的研究证明，从食欲紊乱，肥胖到关节炎和抑郁等各种各样的疾病，令人惊讶的可能都与肠道有关。但是到目前为止，科学家们还不清楚这个所谓的“第二大脑”中的信息是如何从我们的胃扩散到我们的大脑的。几十年来，科学家们都认为血液中的激素是肠道和大脑之间的间接通道。

但是最新的研究表明，这个关键枢纽实际上更加直接，也更加快速——杜克大学的研究人员利用狂犬病病毒追踪从小肠到小脑脑干的信号，结果他们震惊地看到信号能在100毫秒内连通突触，这比眨眼还要快！

文章作者，杜克大学医学院医学助理教授DiegoBohórquez博士说：“科学家谈论到胃口，通常都是用几分钟到几小时来描述，而我们这里谈论的是秒。这对食欲的理解有深远的影响，许多已经开发的食欲抑制剂都是针对慢性激素，而不是快速作用的突触。这可能是这些药物大多数都失败了的原因。”

Science颠覆肠道细菌与大脑之间魔性关系的传统认知：“第六感”其实更快

Minimal functional driver gene heterogeneity among untreated metastases

斯坦福大学医学院等处完成的一项研究报告称，推动癌症生长的突变在个体患者的转移灶具有一致性，这是关于癌症患者的癌细胞如何传播或转移的一个关键性问题。

大多数与癌症相关的死亡是由远离原发性肿瘤的癌细胞转移或称为继发性肿瘤引起的。原发性肿瘤通常可以通过手术切除，但转移性肿瘤却需要标准化疗或靶向治疗。这项新型靶向治疗方法成功与否取决于所有癌细胞中存在的特定突变，特别是在转移性肿瘤中的突变。

到目前为止，大多数旨在解释癌症遗传变异性或异质性的研究主要集中在原发性肿瘤上。这是因为原发性肿瘤样本更容易获取，有转移性病变的患者常常已经接受过会诱发新型突变的药物治疗，这会令突变分析更加复杂。

在这篇文章中，斯坦福大学放射学科Johannes Reiter博士从患者未经治疗的转移灶中取样，针对来自20名患有不同类型癌症的患者76个转移性病变样本进行了分析——这些样品涉及了乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌。

“我们从每位患者的未经治疗的转移灶中取样，观察到重叠和不同驱动突变混合。但通过计算分析，我们认为最有可能促成癌症发展的驱动突变在每位患者的所有转移灶中实际上是相同的。”

研究人员发现同一病人体内的不同转移性病变具有相同的驱动基因突变。更重要的是，在既定患者体内的所有转移性病变中所不存在的驱动基因突变不太可能产生功能性影响。

不同癌细胞转移是由相同基因突变驱动

Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells

对一种名为滤泡辅助性T细胞的免疫细胞来说，了解效应细胞分化机制可能是生产疫苗的关键，而疫苗可以帮助我们更好地对抗难缠的病毒、细菌和多细胞病原体，或者控制自身免疫性疾病。

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员和其他4个美国研究机构合作在《Science》发表了一篇文章，详细论述了一种决定两类主要效应细胞（滤泡辅助性T细胞和非滤泡辅助性T细胞）命运的新机制。

滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells，Tfh）和非滤泡辅助性T细胞（non-T follicular helper cells，non-Tfh）都是从淋巴结表达表面标志物CD4的幼稚T细胞发展而来，但是，当激活信号宣布体内有部位感染，幼稚T细胞就会发育成Tfh细胞或任意一种non-Tfh细胞（Th1、Th2或Th17）。

Tfh细胞迁移至淋巴结的B细胞区，与B细胞相互作用形成生发中心，B细胞产生并释放特异性靶向病原体的高亲和力抗体，抗体是适应性免疫的一个分支，通常距离感染时间有几天到几周的延迟。

另一方面，non-Tfh细胞迁移至病原体感染病灶（非淋巴组织部位），协调适应性免疫的另一个分支——增强先天免疫细胞功能。

在效应细胞分化的早期事件中，已知活化的CD4+T细胞亚群生产细胞信号白细胞介素-2（IL-2）。由于研究人员没有标记物来区分哪些活化细胞正在生产IL-2，因此无法将Tfh细胞与non-Tfh细胞区分开来。

Casey Weaver课题组在遗传工程改造IL-2报告小鼠身上找到了答案。这些小鼠的IL-2基因关联绿色荧光蛋白基因，一旦T细胞开始产生IL-2，蓝光下的细胞就会呈现绿色荧光。IL-2生产细胞和非IL-2生产细胞自动被分选为两个不同的组。随后2-3天，报告小鼠体内的Tfh和non-Tfh细胞也可被区分开来。

复杂的T细胞命运，《Science》透露免疫应答细节

Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins

中国学者的最新发现，颜宁研究组在《科学》（Science）在线发表了题为《人源电压门控钠离子通道Nav1.4与β1复合物的结构》（Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1）的研究长文，揭示了首个人源电压门控钠离子通道（下简称钠通道）Nav1.4与它的特异性调节亚基β1复合物的冷冻电镜结构，分辨率高达3.2 埃（即0.32纳米），为深入理解其作用机制及疾病相关突变的机理提供了可靠模板。

1945年，英国科学家霍奇金（Hodgkin）和赫胥黎（Huxley）第一次在枪乌贼的巨大神经元上检测电流并首次记录到静息电位和动作电位；1952年，他们发现了电压门控的钠电流，开启了现代生物体内电信号研究的新纪元。钠通道负责动作电位的发生和传播，是所有神经元和肌肉细胞上电信号的基础。霍奇金和赫胥黎的发现为他们赢得了1963年的诺贝尔生理与医学奖。70年代，内尔（Neher）和索克曼（Sakmann）开始用膜片钳技术记录单个离子通道的电流，内尔于1980年首次记录到单个钠通道的电流。他们因此获得了1991年的诺贝尔生理与医学奖。1984年，日本科学家沼田秀作（Shosaku Numa）等人第一次克隆出电鳗中的钠通道的基因。几十年来，包括海利（Hille）、阿姆斯特朗（Armstrong）、波泽尼拉（Bezanilla）、卡特罗（Catteral）等在内的著名科学家极大推动了钠通道的生物物理和电生理研究。

颜宁自2007年独立领导实验室以来，就致力于钠通道的结构生物学研究，于2012年报道了一类海洋菌中的钠通道NavRh的晶体结构 (1)。但是细菌与真核生物的钠通道具有最基本的若干区别，比如具有不同的离子选择性，缺少快速失活机制，无法被毒素识别等等，因此不能成为研究真核钠通道的替代蛋白。所以，颜宁过去五年一直集中力量攻坚真核钠通道的结构与机理，终于在2017年首次报道了第一个真核钠通道的原子模型，是来自美国蟑螂中命名为NavPaS的3.8埃分辨率电镜结构 (2)，几个月后又报道了在钠通道研究史中占据重要地位的来自电鳗的钠通道EeNav1.4的电镜结构 (3)，并在该结构中首次看到钠通道的α亚基与β亚基之间的相互作用。尽管这两个结构代表了钠通道结构与机理研究的巨大飞跃，但是这两个通道都无法在外源表达系统中进行功能研究，从而限制它们成为模式研究蛋白。

历经数年，颜宁教授课题组终于一步步克服了蛋白表达纯化和冷冻样品制备等多个技术瓶颈，解析了人源骨骼肌钠通道亚型Nav1.4的高达3.2埃的电镜结构，首次揭示了完整的电压感受结构域、离子选择筛、快速失活原件等关键功能单元的结构。在此基础上，他们将在肌肉强直以及高钾血型周期性瘫痪病人中发现的50多个单点突变一一对应到结构上，并且重点讨论了与电压感知和快速失活相关的突变，从而为理解致病机理提供了重要分子依据。

Cancer mutations and targeted drugs can disrupt dynamic signal encoding by the Ras-Erk pathway

健康细胞依靠Ras/Erk生长信号途径中枢（又称Ras/MAPK通路）来解读生长、分裂和迁移相关的外部线索。但是，信息传递缺陷如何导致细胞生长失控并侵略性地感染其他身体部位？这在Ras/Erk缺陷癌症研究和治疗领域还是一座“圣杯”。

几十年研究，科学家们相信Ras/Erk驱动的癌症是因为突变导致一个或多个通路组分卡在促生长状态。研究人员已经开发出了有针对性的治疗方案，但是到目前为止，大多数都未能通过临床试验。

现在，利用加州大学旧金山研究所开发的高通量技术，科学家们可通过光脉冲控制Ras/Erk信号，然后快速读取由此产生的基因组活性，最终使研究人员在这种已被广泛研究的通路中找到了令人惊讶的新发现。

光遗传学——光敏蛋白被载入细胞，以便响应光脉冲——是神经科学研究领域的一项变革性实验技术。

利用相同的手段，科学家们用其探索了单细胞内的化学信号沟通模式，揭示了Ras/Erk突变实际上是通过改变细胞生长信号时序，而非强度来触发癌症。新研究还表明，模糊的信号时序可以解释为什么一些旨在阻断有缺陷的Ras/Erk信号传导靶向药物反而会“异常”激活该通路，以至于增加新肿瘤形成风险。

“新技术就像一个诊断仪器，连接一个患者细胞，通过光刺激询问细胞，看看它如何反应，”UCSF的合成生物学家Wendell Lim博士说。“利用这种方法，我们能识别出在信号处理方面有缺陷的癌细胞，以及它们如何处理这些信号并导致细胞增殖反应。”

《Science》光遗传技术开创癌症研究新见解

Circuits for care

研究人员对控制子女养育的大脑回路十分好奇，这不仅因为这必须协调许多不同的活动，而且男性和女性之间还存在重要差别。

雌性小鼠无论是否拥有自己的幼鼠，都会表现出母性行为。但雄性小鼠则不会，除非它们近期有交配，否则雄性老鼠不会出现这种养育本能。它们对幼鼠的行为通常是侵略性的，但是交配后三周（幼鼠出生的时间），事情就会发生变化。

Kohl关注的是MPOA神经元，它们含有一种名叫甘丙肽（MPOAGal）的分子，这一研究组发现MPOAGal对雌雄小鼠的抚育行为至关重要。

为了进一步解析其中的机理，研究人员利用小鼠模型和成像技术，记录小鼠中特定神经元的活性，探索MPOA神经元控制复杂行为能力的基础过程。

结果他们发现小鼠在与幼鼠互动时活性最高的神经元集群，是对养育行为至关重要的神经元集群。Kohl确定，尽管整个MPOAGal神经元集群在抚育的各个方面都会变得活跃，但令人吃惊的是，在分离的养育活动中，会有个体神经元集群变得活跃，表明它们控制着养育过程中的特定组分。

这些神经元集群包括那些投射到诸如周围灰质（PAG，它参与运动控制）、腹侧被盖区（VTA，一个与药物和自然奖励回路有关的区域）以及内侧杏仁核（MeA，已知在天生情感行为中扮演着某种角色）等脑区的神经元集群。

（生物通）