Cell最新发现与癌症有关的表观遗传新因子

【字体: 时间:2018年10月29日 来源:生物通

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  美国天普大学的研究人员发现,抑制一种DNA转录调节因子——CDK9,能重新激活已被癌细胞表观遗传沉默过的基因,从而恢复抑癌基因的表达,增强抗癌免疫力。这是第一次发现这种特殊的酶与哺乳动物基因沉默相关联。

  

生物通报道:来自美国天普大学的研究人员发现,抑制一种DNA转录调节因子——CDK9,能重新激活已被癌细胞表观遗传沉默过的基因,从而恢复抑癌基因的表达,增强抗癌免疫力。这是第一次发现这种特殊的酶与哺乳动物基因沉默相关联。

这一研究成果公布在10月25日的Cell杂志上。由天普大学Lewis Katz医学院癌症研究与分子生物学研究所所长Jean-Pierre Issa领导完成。

表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用,之前的研究证明了多种组蛋白甲基转移酶或去甲基化酶在癌组织中表达异常,因此其中一些表观遗传因子为癌症药物提供了新的靶标。

在最新这项研究中,文章一作,Hanghang Zhang博士完成了活细胞药物筛选,通过遗传方法以CDK9为靶标,发现并验证了一种有效的的抑制剂——MC180295 。这种抑制剂具有高选择性,可避免与抑制细胞周期相关的副作用。

在这项研究中,研究人员证明了其在体外和体内对抗癌症的广泛有效性。

“除了重新激活抑癌基因外,抑制CDK9还能诱导体内对免疫检查点抑制剂α-PD-1的敏感性,”Issa说,“这是是表观遗传癌症治疗的良好靶标。”

细胞周期蛋白依赖性激酶9(Cyclin-dependent kinase 9 ,CDK9),是正转录延伸因子B(the positive transcription elongation factor b,P-TEFb)复合物的一个亚基,通过RNA聚合酶II(RNAPII)的羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节基因的转录延伸。CDK9/P-TEFb的异常表达对许多类型的癌症的有着重要意义。

它与CDK7 (cyclin-dependent kinase7)在转录调控中至关重要,最近成为潜在的抗癌药物新靶点,相关药物正开展临床一期和二期研究。

原文标题:

Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31263-7





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