Cell:遗传性共济失调的生物学

【字体: 时间:2018年10月30日 来源:生物通

编辑推荐:

  遗传性共济失调(Genetic Ataxias)是介于脊髓和脑干小脑之间的遗传性共济失调,是一组遗传异质性疾病。

  

生物通报道:遗传性共济失调(Genetic Ataxias)是介于脊髓和脑干小脑之间的遗传性共济失调,是一组遗传异质性疾病。

近期Cell杂志以“Biology of Genetic Ataxias”为题,介绍了这种疾病,指出绝大多数确定的显性和隐性共济失调单基因病因,可以通过小脑中受影响的一些细胞成分和生物过程发现并解析。

遗传性共济失调分类十分混乱,至今报道的已有60多种,但尚无统一和公认的分类方法。一些常见的共济失调,比如小脑性共济失调是常染色体显性遗传,近年来部分亚型基因已被克隆和测序,显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变,拷贝数逐代增加为致病原因。

还有共济失调毛细血管扩张症,这是是一种遗传病,开始于儿童早期,并导致小脑某些神经细胞的逐渐丧失。约40,000名新生儿中就有一例A-T发生,其症状包括肌肉控制的严重丧失、扩张的小血管、鼻窦和肺部的反复感染,它经常会导致癌症,如淋巴瘤或白血病。如今,由于对感染和癌症治疗的改善,许多患者能够存活到30多岁或更久。

一项研究表明一种能够开启细胞生存相关特定基因的转录因子——肌细胞特异性增强因子2D(myoctye-enhancer factor 2D,MEF2D),在与称为ATM(A-T mutated)的蛋白结合后被激活。当编码ATM蛋白的ATM基因发生突变,就会导致A-T,响应DNA损伤的ATM-MEF2D-生存信号无效,并可能会导致共济失调。

一般情况下,DNA修复系统对于细胞完整性和稳定性是至关重要的。DNA可以通过多种途径被损坏,包括紫外线、烟草和新陈代谢副产品氧化损伤,如自由基。可遗传的DNA修复系统缺陷,可导致许多类型的癌症、身材矮小、生长和智力发育迟缓,以及A-T。

在这项研究之前,我们知道,p53——一种被称为基因组守护天使的蛋白,是ATM激活作用的靶点,有助于DNA修复的控制和功效,如《JCB》:P53抑癌基因关闭侵袭性癌症细胞。现在,研究人员展示了另一种途径,通过这种途径MEF2D参与小脑中的DNA损伤修复。事实上,在小脑中有大量的MEF2D,并且ATM突变与A-T有关,这都进一步支持ATM-MEF2D功能障碍作为一个A-T原因的提议。

此外,还有研究表明,患有退行性共济失调或肌萎缩侧索硬化的患者细胞中一种名为Staufen1的蛋白质发生积累。在小鼠模型中,消耗这种蛋白可以改善运动功能等疾病症状。

研究人员发现通过遗传消耗Staufen1,动物疾病症状在生理和分子水平都有所改善,Staufen1在疾病病理学中的作用也变得越来越明朗。

从12周龄开始,小鼠在旋转杆性能测试中表现明显变好,此外,有害蛋白表达基本接近正常水平。

Staufen1最初是在果蝇中发现的,已经研究30年了,但是它似乎从未与任何疾病相关联,这是一个新发现。以后就可以开发跟它有关的治疗药物了。

(生物通)

原文标题:

Biology of Genetic Ataxias

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号