背靠背两篇《Nature Medicine》推进产前基因编辑

【字体: 时间:2018年10月10日 来源:生物通

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  是否有办法可以彻底摆脱这种常见遗传疾病?科学家们将目光投向近年来日渐完善的基因编辑技术。

  

苯丙酮尿症是一种代谢紊乱疾病,如果新生儿被诊断患有这种遗传病,就需要采用特殊饮食,以便苯丙氨酸不会在体内积累。过量的苯丙氨酸会延缓婴儿的智力和运动发育,如果不及时治疗,儿童会遭受严重的精神残疾。

造成这种代谢紊乱的原因是一个名为苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,Pah)的编码基因突变,这种酶由肝细胞生产,可以代谢苯丙氨酸。它是常染色体隐形遗传病,如果孩子从母亲那里遗传了一个突变基因,再从父亲那里继承了一个,那么就会出现这种疾病,到目前为止,还没有治愈方法。

在中国,苯丙酮尿症群体数量庞大,他们被称为不食人间烟火的孩子,出生时与正常孩子一样,如果疏于早期筛查,按普通饮食喂养,患儿就会出现智力等发育障碍,除了偏见,现实的困境是患儿家庭无法承担高昂的“伙食费”,更致命的是这种突变还会代代相传,为整个家族增添严重的经济、心理和身体负担。

是否有办法可以彻底摆脱这种常见遗传疾病?科学家们将目光投向近年来日渐完善的基因编辑技术。


增强的CRISPR/Cas9系统

苏黎世联邦理工学院的Gerald Schwank教授领导的研究小组采用新型CRISPR/Cas9系统将小鼠肝细胞靶序列中的C-G碱基对纠正为T-A,从而让肝细胞生产功能性Pah酶,治愈了这种疾病。新系统的矫正率是传统CRISPR/Cas9的几倍,多达60%的小鼠肝脏错误基因拷贝被纠正了,苯丙氨酸浓度下降至正常水平,动物在基因编辑治疗后未显示任何紊乱迹象。

为了将新编辑工具引入肝细胞,研究团队先将所需基因植入腺相关病毒,再注入小鼠血液,在病毒感染肝细胞的过程中,导入编辑工具。“我们取得了过去难以企及的编辑效率,至今还不曾有人做到,”Schwank说。

Schwank认为这种方法风险很低,治疗后,研究人员未在小鼠体内发现非目标突变,课题组表示,他们后续将更仔细的研究这一问题。

“人类肝脏由几十亿个细胞组成,”Schwank强调。“我们不想引发任何可能会导致癌症的突变,这还需要进行测试,还有腺相关病毒作为载体是否会产生任何不良影响。”

“基因编辑器是我们成功的关键,”文章主要作者Schwank实验室的准博士Lukas Villiger说。2016年,Schwank等人开始使用MIT开发的新型CRISPR/Cas技术。“最大的意外是,该系统比传统CRISPR/Cas工具箱有效得多。”

Schwank正在寻求资助以便在猪等其他动物模型上进行试验,小鼠肝脏在尺寸和结构等方面与人类的还存在不同,所以我们需要把试验范围扩大到其他有机体以取得进展。

苯丙酮尿症并不是唯一影响肝脏的遗传代谢紊乱,同期《Nature Medicine》发表了来自费城儿童医院的另一篇文章:改良CRISPR工具 产前编辑致病基因

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原文检索:Treatment of a metabolic liver disease by in vivo genome base editing in adult mice

(生物通:伍松)

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