Cell杂志最受关注的八篇文章(11月)

【字体: 时间:2018年11月15日 来源:生物通

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  研究人员共同建立了第一张关于肺细胞类型及其在发育过程中的跨世系窜扰综合地图。

  

生物通报道:Cell创刊于1974年,现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一,并陆续发行了十几种姊妹刊,在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主,许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为:

Lung single cell signaling interaction map reveals basophil role in macrophage imprinting

肺是吸收氧气,交换二氧化碳的重要器官,听起来似乎很简单,实际上这个庞大的呼吸器官的复杂性常常是被低估的。值得深入研究的问题包括,特定细胞如何广泛而紧密地合作以确保肺正常功能并提供气体交换。在肺中,还有各种免疫细胞,它们既能抑制入侵微生物,又能预防有害炎症。

肺这个复杂器官在胚胎和出生发育,乃至成熟后的细胞层面基础知识在很大程度上还是未知的。《Cell》报道了来自以色列和奥地利的科学家们,结合高通量单细胞RNA测序、功能测定和尖端显微镜技术,阐明的肺部免疫发育深层机理。

魏茨曼科学研究所的Ido Amit课题组和奥地利科学院CeMM研究中心的Sylvia Knapp团队,以及维也纳医科大学(Medical University of Vienna)脑研究中心的Tibor Harkany共同建立了第一张关于肺细胞类型及其在发育过程中的跨世系窜扰综合地图。

Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer

来自美国天普大学的研究人员发现,抑制一种DNA转录调节因子——CDK9,能重新激活已被癌细胞表观遗传沉默过的基因,从而恢复抑癌基因的表达,增强抗癌免疫力。这是第一次发现这种特殊的酶与哺乳动物基因沉默相关联。

表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用,之前的研究证明了多种组蛋白甲基转移酶或去甲基化酶在癌组织中表达异常,因此其中一些表观遗传因子为癌症药物提供了新的靶标。

在最新这项研究中,文章一作,Hanghang Zhang博士完成了活细胞药物筛选,通过遗传方法以CDK9为靶标,发现并验证了一种有效的的抑制剂——MC180295 。这种抑制剂具有高选择性,可避免与抑制细胞周期相关的副作用。

在这项研究中,研究人员证明了其在体外和体内对抗癌症的广泛有效性。

“除了重新激活抑癌基因外,抑制CDK9还能诱导体内对免疫检查点抑制剂α-PD-1的敏感性,”Issa说,“这是是表观遗传癌症治疗的良好靶标。”

Low-Frequency and Rare-Coding Variation Contributes to Multiple Sclerosis Risk

耶鲁大学科学家领导的一项国际合作解决了多发性硬化症的相关难题:到底致病基因在哪里?

多发性硬化症(Multiple sclerosis, MS)是一种与神经系统相关的自身免疫性炎性疾病,特征为中枢神经系统的脱髓鞘和神经退行性病变,临床表现为肌肉无力、视觉障碍、吞咽困难、协调与讲话困难、认知障碍、体热和疼痛等,发病严重的可导致活动性障碍和残疾,被称为不死的癌症,目前MS的发病机制尚不明确。

此前,国际多发性硬化症遗传学联合会(IMSGC)确定了233种遗传变异。然而,这些仅占整体疾病风险的约20%,其余的遗传根源依然难查。

为了找到这些基因,IMSGC汇集了来自澳大利亚,美国,以及十个欧洲国家的68,000多名MS患者和对照受试者,希望能找到直接损坏基因序列的遗传突变,最终他们发现了4种独立作为致残性自身免疫性疾病危险因素的新基因。

Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins

使用光敏蛋白控制个体脑细胞已被证明是探测大脑复杂性的有力工具。 随着神经科学的这一分支不断扩大,对各种蛋白质工具的需求也在增加。

来自霍华德休斯医学院Janelia研究所和其它机构的14名研究人员组成的多学科团队发现了一种新的方法,通过设计视紫红质,将细胞膜中的蛋白质倒置,从而能用作光遗传学的新工具。

这种技术可以使可用于光遗传学的蛋白质数量增加一倍,目前新开发的视紫红质蛋白已经在Janelia研究所开展了新的实验,帮助研究人员剖析大脑回路,研究治疗帕金森病的神经科学。《Cell》发布全新光遗传学工具

A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization

近一个世纪以来,人们对抗癌症的努力主要集中在“强化/提高”免疫激活机制——根据已知的免疫分子机制开发各种类型的免疫疗法,通过调节控制免疫调节和免疫激活机制来“促进”免疫激活,以提高抗肿瘤免疫应答的数量和质量。这种通用方法旨在激活和增加免疫反应,我们将其称为“增强免疫疗法”。这种“免疫增强”策略消除病毒和细菌等入侵者行之有效,但是对抗癌症效果并不不理想——既达不到客观缓解,还往往会引发免疫相关副作用(irAE)。

因为癌症并不仅仅靠“快速生长”来对抗免疫反应的,而是积极地采用各种策略来延迟、改变甚至阻止抗肿瘤免疫——这些策略统称为“免疫逃避机制”,通常会破坏本身内在已形成的抗肿瘤免疫力,导致肿瘤生长失去控制。这些免疫逃避机制在癌症进展期间持续发展,并且在晚期癌症中变得更加多样化和复杂化。

改善针对癌症的免疫应答的新策略应该包括阻断这些免疫逃避机制。第一个也是研究得最深入的免疫逃避机制是细胞程序性死亡(PD)途径。当该途径在肿瘤微环境(TME)中被上调时,能抑制效应T细胞的抗肿瘤免疫应答。经多个实验表明:阻断该途径的疗法能够有效改善对多种肿瘤类型的抗肿瘤免疫应答。这种对抗癌症的新策略在概念上与先前的增强方法不同,旨在选择性地修复“由肿瘤诱导”而失去的抗肿瘤免疫力,我们将其称为“癌症免疫正常化疗法”。针对B7-H1/PD-1途径(抗PD疗法)的癌症免疫疗法利用了有关免疫逃避机制的新知识,在最近这十年中已经取得了可喜的进展——实现更高的客观缓解率同时显著降低了免疫相关副作用,如今已获得获得FDA批准应用于10多种癌症适应症,促进与其他不同疗法联合使用。本文希望突出免疫正常化的原理,并从中学习,以实现终极目标——为未来的癌症免疫疗法提供更好的设计。我们相信这种方法代表了癌症免疫学研究未来新兴战略中的首位,并将随着我们对免疫逃逸机制的理解进一步深入而更加有前景。

重磅!陈列平新观点《Cell》一文读懂肿瘤免疫治疗现状与趋势,<BR>顶级期刊+领军人物+全文推荐

CRISPR-Mediated Programmable 3D Genome Positioning and Nuclear Organization

2013年,亓磊研究组在Cell发布论文介绍了课题组开发的基因沉默技术。研究人员将CRISPR用于基因表达序列特异性调控的平台,研发出了一种基于Cas9的基因调控方法。他们将这个系统称为CRISPRi,并指出这种RNA导向的DNA识别平台是基因组范围内基因表达选择性抑制的一种简单的新方法。

在此基础上,亓磊研究组研发了一种称为CRISPR-基因组组装(CRISPR-genome organization, CRISPR-GO)的新技术,这种技术通过一种经过修饰的CRISPR蛋白,在三维空间中重新组装基因组。

亓磊解释道:“如果说CRISPR-Cas9像是把分子剪刀,那么CRISPR-GO就像分子镊子,能抓住基因组中的特定部分,将它们放置在细胞核的新位置上。改变这些DNA的位置,就能改变它们的功能。”

(生物通)



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