浙大张龙教授连发两篇Cell子刊 发现关键信号通路的新机制

【字体: 时间:2018年12月03日 来源:生物通

编辑推荐:

  浙江大学生命科学研究院教授张龙主要从事细胞信号转导及肿瘤细胞转移方向的跨学科研究,近期其研究组接连在Molecular Cell和Cell Host & Microbe上发表文章,发现了YAP/TAZ激活新机制,以及调节固有免疫自激活的重要分子机制。

  

浙江大学生命科学研究院教授张龙主要从事细胞信号转导及肿瘤细胞转移方向的跨学科研究,近期其研究组接连在Molecular Cell和Cell Host & Microbe上发表文章,发现了YAP/TAZ激活新机制,以及调节固有免疫自激活的重要分子机制。

在第一文章中,研究人员揭示了去泛素化酶OTUB2不依赖于Hippo信号直接激活YAP/TAZ的分子机制,解释了恶性肿瘤中YAP/TAZ蛋白高度积累的原因。

转录调节因子 YAP/TAZ在肿瘤的转移和恶化中有着重要的作用。在恶性肿瘤中YAP/TAZ显示出很强的激活,YAP/TAZ的激活可以诱导肿瘤干细胞特性的产生,促进肿瘤的生存和转移,增强耐药性(Cordenonsi et al., 2011; Zanconato and Piccolo, 2016),但在乳腺癌的临床病人样本中,并没有发现类似肝癌和髓母细胞瘤中YAP基因的扩增,TAZ基因的扩增也相对很少(Overholtzer, M. et al., 2006; Fernandez, L. A. et al., 2009)。相反,Hippo-信号的组分在上述肿瘤中很少发生突变,那么是什么原因导致恶性肿瘤YAP/TAZ的高表达和激活呢?

该项研究中,张龙研究团队在乳腺癌转移过程中发现OTUB2是一个潜在的促进乳腺癌转移的因素。实验证明OTUB2主要通过促进乳腺癌干细胞的产生来增强肿瘤的转移。OTUB2高表达的乳腺癌病人倾向于较差的生存预期;基因富集分析发现,OTUB2与抑癌基因p53/PTEN/BRCA等失活和原癌基因KRAS的激活等特征相关。为了探究OTUB2促进癌症转移的分子机制,研究人员综合利用RNA-seq转录组和串联质谱蛋白组等方法证实OTUB2激活YAP/TAZ信号通路;OTUB2可以去除YAP/TAZ的多聚泛素化链从而稳定YAP/TAZ且OTUB2对YAP/TAZ的稳定作用不依赖于上游Hippo的失活。非常有意思的是,从原核细胞中纯化的OTUB2并不能在体外直接去除OTUB2的泛素化;免疫共沉淀与YAP/TAZ相互作用的去泛素化酶时也并未发现很强的结合蛋白;这这些结果提示OTUB2对YAP/TAZ的调控活性可能受到其本身蛋白翻译后修饰的调控或触发。

进一步研究发现,OTUB2的赖氨酸233位会被多聚SUMO化修饰且SUMO化修饰对于OTUB2调控 YAP/TAZ是必需的。当SUMO化位点发生失活性突变后,OTUB2既不能与YAP/TAZ发生相互作用,也不能去除YAP /TAZ的泛素化。相反,模拟SUMO化修饰的OTUB2则显示出更强的针对YAP/TAZ的去泛素化能力。SUMO化修饰经常通过 SUMO:SIM(SUMO-interacting motif)相互作用进一步调控底物蛋白的功能。该研究发现,YAP和TAZ上都存在进化上(从果蝇到人)高度保守的SIM基序,介导了YAP/TAZ与多聚SUMO化的OTUB2相互结合。在一系列促肿瘤转移的因子中,研究人员发现EGF会增强OTUB2的SUMO化并进一步发现其其下游KRAS的激活可以强烈地促进OTUB2的SUMO化从而稳定YAP/TAZ的蛋白水平。尽管KRAS、HRAS和N-RAS的突变在乳腺癌中相对罕见,但RAS信号通路的在50%的乳腺癌中高度活化,被认为是肿瘤复发的主要原因(Sivaraman et al.,1997; von Lintig et al., 2000)。因此,该研究不仅揭示了去泛素化酶 OTUB2激活YAP/TAZ、逃脱Hippo控制并促进癌症转移的分子机制,也首次将YAP/TAZ激活的信号网络纳入为EGF/RAS的下游。EGF受体信号传导中的激活突变经常在人类癌症中发现,突变体EGFR作为癌症治疗的有效靶标。

基于该项研究,RAS或EGFR产生的致癌信号可能部分经由YAP / TAZ活化介导。此外,靶向YAP / TAZ可能是RAS突变或RAS激活的肿瘤的潜在治疗策略。

第二篇文章中,研究人员揭示限制固有免疫信号通路,使之免于自激活的重要分子机制。

固有免疫是宿主抵御病原体入侵的第一道防线。模式识别受体RIG-I与定位在线粒体的关键接头蛋白MAVS(也被称为VISA、IPS-1和Cardif)的相互结合催化MAVS在线粒体上形成朊病毒样聚合是MAVS活化的标志。不受抑制的MAVS信号活化与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病密切相关,因此必然存在内在机制来阻止静息状态下内源MAVS的自发聚合。

在该项研究中,张龙实验室利用质谱分析了MAVS的相互作用组,发现支架蛋白FAF1能与MAVS结合。有意思的是,FAF1能够通过其UBL结构域形成聚合物并与线粒体上的MAVS结合,进而阻断TRIM31与MAVS发生相互作用,从而抑制MAVS发生K63连接的泛素化和MAVS的聚合。FAF1敲除的巨噬细胞中MAVS的功能增强,促进了其下游IRF3和NF-kB的活化以及I型干扰素和促炎细胞因子的产生。FAF1全身敲除小鼠以及髓系细胞敲除小鼠固有免疫力增强,血清及组织中的I型干扰素等细胞因子的表达水平较野生型小鼠显著增加。进一步研究发现,FAF1的Ser556位点可被天然免疫中的重要激酶IKKε磷酸化并触发位于UBL结构域的赖氨酸139位、 143位、146位和221位发生乙酰化,导致FAF1聚合物的解聚,促进FAF1靶向溶酶体降解,从而解除FAF1对MAVS信号通路的抑制。

原文标题:

OTUB2 promotes cancer metastasis via Hippo-independent activation of YAP and TAZ

FAF1 regulates antiviral immunity by inhibiting MAVS but is antagonized by phosphorylation upon viral infection




相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号