《Nature》子刊:有效地攻击沙眼衣原体

【字体: 时间:2018年11月09日 来源:生物通

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  沙眼衣原体是引起全世界最常见的性传播感染之一,当沙眼衣原体感染人类细胞时,它劫持宿主的部分区域以在自身周围建立保护层。

  

在这个临时的堡垒里,寄生物生长繁殖,最终为了寻找新的目标而爆发并杀死宿主细胞。科学家们多年来一直知道衣原体以这样的方式保护自己,但直到现在,他们才知道其中的机制!

来自杜克大学和英国剑桥大学分子生物学MRC实验室的研究人员已经表明,一种被称为ChlaDUB1的衣原体蛋白能够以两种不同的方式操纵人类细胞,其中至少一种似乎对它们在宿主体内茁壮成长是必不可少的。

这个发现发表在Nature Microbiology杂志上,为用较少抗生素治疗衣原体铺平道路。

由MRC分子生物学实验室的David Komander和杜克大学衣原体专家领导的结构生物学家们共同参与了这项研究。最初,Komander和博士后研究员Jonathan Pruneda(现在是俄勒冈健康与科学大学的助理教授),联系了杜克大学基础科学副院长Raphael Valdivia教授来讨论ChlaDUB1蛋白,Valdivia的研究小组以前曾研究过这种蛋白。

ChlaDUB1是由衣原体产生的一类破坏宿主细胞功能的蛋白质之一。Komander,pruneda,和他的同事们发现,这种蛋白是一种去泛素化酶用以去除泛素,泛素是小的蛋白质,在人体细胞中它附着并激活其他蛋白质或使这些蛋白质降解。人类细胞使用泛素来发送信号,其中许多信号对于炎症反应如衣原体是重要的。

Komander的研究小组通过进一步研究ChlaDUB1酶的形状确定,它还可以通过乙酰化修饰蛋白质,以破坏人类细胞产生抗感染的警报。

“它们不再制造具有脱泛素酶活性和具有乙酰化活性的两种蛋白质而是将它们组合成一种蛋白,” 杜克大学研究助理教授Valdivia研究小组成员coauthor Robert Bastidas说。

Bastidas解释说,衣原体与其他细菌不同,它不能在人体细胞之外生存。他说,这种病毒很可能将其大部分的基因组摘除,以便更好地存活在宿主细胞内。他假设细菌用这种混合蛋白质来节省空间,这是唯一被发现身兼两种功能的衣原体蛋白。

虽然很清楚ChlaDUB1具有这两种功能,但Bastidas和他在杜克大学的同事想知道在感染衣原体期间,该酶在其宿主体内的作用是什么。研究人员用野生型衣原体以及携带有缺陷拷贝的ChlaDUB1的突变株感染人类细胞。

一旦衣原体在宿主细胞内建立了堡垒,它就会破坏宿主细胞的高尔基体,并操纵自身周围的碎片。高尔基体是一个细胞器,通常与细胞核保持密切的联系以及通过添加糖来修饰蛋白作为行李标签指示蛋白应该去膜或其他一些细胞器。目前尚不清楚为什么这种细菌会用高尔基体的碎片包围自己,也许是用糖分和脂肪来促进自身的生长,但它是唯一一种这样做的已知细菌。

在科学家的感染试验中,野生型衣原体像往常一样割破了高尔基体。但是,当感染带有突变酶的衣原体时,人类细胞的高尔基体保持完整,这表明ChlaDUB1的活性对于衣原体感染的这一方面是必要的。

Bastidas还假设,ChlaDUB1能够去除宿主蛋白上泛素的能力将保护衣原体免受宿主炎症反应。

接下来,研究人员希望找到一种能特异性破坏ChlaDUB1功能的药物,从而减缓细菌抵抗宿主免疫系统攻击的能力。“如果我们开发出这些抑制剂,它们的特异性足够,那么我们就不必使用抗生素或至少使用更少的抗生素。”Bastidas说。
Bastidas说,抗生素的使用可能导致抗生素耐药性,或破坏阴道和尿道的微妙微生物种群,衣原体更喜欢居住在那里,可以预见的是,更好的抗感染工具将提供更有针对性的治疗。

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原文检索:A Chlamydia effector combining deubiquitination and acetylation activities induces Golgi fragmentation

(生物通:伍松)

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