浙江大学Cancer Res发现了一条多类肝癌肿瘤干细胞阳性患者共有的通路

【字体: 时间:2018年12月13日 来源:生物通

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  研究多类肝癌干细胞间的分子异质性,或可揭示多类肝癌肿瘤干细胞的异同,为高效靶向肿瘤干细胞、帮助HCC患者提供帮助。

  

在世界范围内,原发性肝癌是导致患者死亡的第二大肿瘤,约90%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)。肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生和转移的元凶,在HCC中现已发现多类肿瘤干细胞标志物,然而这些肿瘤干细胞亚群间的分子调控网络异同性尚不清楚。因而研究多类肝癌干细胞间的分子异质性,或可揭示多类肝癌肿瘤干细胞的异同,为高效靶向肿瘤干细胞、帮助HCC患者提供帮助。

来自浙江大学生命科学研究院的研究人员发表了题为“miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features”的研究论文,阐明了一条为多类肝癌肿瘤干细胞所共同具有的分子调节通路,即:TP53突变/mir-192启动子甲基化/ miR-192-5p表达沉默/PABPC4过表达,为高效靶向多类肝癌干细胞提供了可行性途径。

这一研究成果公布在12月7日的Cancer Research杂志上,文章的通讯作者为浙江大学生命科学研究院姬峻芳教授,第一作者为顾元卓,位熙旸,孙玉林博士和高红军博士。

在这项研究中,研究人员选择在临床HCC中已被证实的五种肝癌干细胞标志物,即:EpCAM、CD90、CD133、CD44、和CD24,通过对两个HCC患者队列(共613例患者)的miRNA表达谱和mRNA表达谱进行系统比较分析,发现一组miRNA在五类肿瘤干细胞阳性亚群中均有显著降低,其中miR-192-5p降低最为显著。

他们进一步研究miR-192-5p为肝脏特异性miRNA,在HCC中表达显著降低,miR-192-5p可以显著降低五类肝癌干细胞在肿瘤细胞中的比例、降低多种肿瘤细胞的干性表型,其机制部分为通过靶向抑制PABPC4的表达进而抑制肿瘤干细胞相关表型。

同时在HCC细胞系和HCC患者研究队列中,TP53突变(R249S)和miR-192启动子区甲基化均可显著抑制TP53对miR-192-5p的转录激活,导致miR-192-5p在肿瘤干细胞阳性HCC亚群中的表达降低。进而通过整合分析发现,在TCGA-HCC数据库的五类肿瘤干细胞阳性患者亚群中,存在高频次的TP53突变、高水平的mir-192启动子区甲基化、miR-192-5p表达降低、以及PABPC4的高表达。TP53突变是HCC发生的一个早期事件,因此以上信号通路的激活很可能发生在肿瘤起始的早期,使肝细胞获得肿瘤干性、最终导致HCC的起始。


mR-192-5p表达降低为多种肿瘤干细胞阳性肝癌患者的关键事件

这项研究首次比较了多类肝癌肿瘤干细胞之间的分子表达谱差异,并揭示一条为多类肿瘤干细胞共有信号通路。该发现不仅增加了我们对肿瘤干细胞异质性的理解,且提示miR-192-5p作为HCC分子治疗药物靶点的潜在作用。

原文标题:

miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features





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