中山大学教授Lancet子刊文章：首次发现一组mRNA分子标签能有效预测鼻咽癌转移

　　

中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队在鼻咽癌分子标记物研究方面获得重要进展，在世界范围内首次报道了一组mRNA分子标签有效预测局部晚期鼻咽癌转移，相关研究成果在2018年2月7日在线发表于国际顶级肿瘤学专业期刊《the Lancet Oncology》(最新IF 33.9)。

鼻咽癌是我国常见的头颈肿瘤，其中以华南地区最多。约70%的鼻咽癌患者在就诊时已经处于局部区域晚期（无远处转移），严重威胁着我国人民的生命健康。目前局部区域晚期鼻咽癌患者仍有20-30%的在治疗后会出现远处转移，成为治疗失败的主要原因。采取传统的肿瘤临床N分期方法，预测远处转移的准确性仅为57%左右；并且，相同分期的患者接受同样的治疗后常常出现不同的生存结局，临床上缺乏有效的标志物指导鼻咽癌患者的治疗方案选择。

近年来，随着分子生物学的发展，许多分子生物学指标被纳入肿瘤预后评价体系，甚至引入了分子分期的概念。例如2016年美国国家癌症综合网络(NCCN)指南已经将21-基因检测推荐用于激素受体阳性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，评估患者疾病复发风险，并根据检测结果决定是否在内分泌治疗的基础上增加化疗。显然，信使RNA (mRNA)作为多种分子事件调控的靶标，其表达改变作为分子预后指标显出良好地临床应用前景。于是我们提出这样一个科学问题：是否存在一组基因的表达改变可以预测鼻咽癌患者的转移风险？如果有，是否可以用于指导临床治疗选择？

图1. 由解剖分期向分子分期发展的鼻咽癌预后评价体系

针对上述情况，马骏教授团队开展了现今国际最大规模的鼻咽癌分子标志物研究，团队通过表达谱芯片对接受治疗后有无出现远处转移的鼻咽癌组织全基因组表达水平进行对比分析，从数万个基因中初步锁定137个差异表达基因，再用回归分类器的统计方法从410例患者中筛选13个远处转移相关的基因构建分子标签，将病人分为高风险组和低风险组。结果显示，高风险组患者5年远处转移率高达37%，低风险组则仅为9%（图2）。

图2. 13个基因构成的分子标签（DMGN）能有效预测鼻咽癌患者无远处转移生存

那么，这一发现对临床有什么指导意义呢？令人兴奋的是，本项研究还发现，利用这组分子标签可以区分鼻咽癌患者同期化疗获益人群。对于低转移风险组的患者，其可以从接受同期化疗中获益， 5年远处转移率从16%降低至5%；而高风险组患者则无显著改善（图3），提示这部分患者可能需要进一步强化治疗，例如诱导化疗，或者联合靶向药物甚至免疫治疗等，有待进一步研究证实。

图3. 13个基因构成的分子标签（DMGN）能有效预测鼻咽癌患者同期化疗获益

那么，这一13基因构成的分子标签（DMGN）与鼻咽癌传统预后指标相比效果如何呢？研究团队采用ROC对指标的敏感性和特异性进行综合评价，发现单纯临床N分期预测远处转移的准确性仅为57%；将分子标签与N分期等临床指标相结合构建鼻咽癌远处转移线列图（Nomogram，图4），则能够将预测准确性由57%提高至75%（提高了18%，图5）。（该项研究结果在佛山市第一人民医院、桂林医学院附属医院的患者样本中均得到了验证）

图4.DMGN与临床指标相结合构建列线图

图5. DMGN和临床指标构建的列线图可提高鼻咽癌患者远处转移风险预测的准确性

作为后续研究，马骏教授团队还研发出了“鼻咽癌转移风险预测试剂盒”，即一个可同时对13个鼻咽癌远处转移风险相关基因进行检测的技术平台；该试剂盒采用的检测标本，取材自临床常规可获取的石蜡组织（FFPE）,方便易行；据悉，目前试剂盒正在申报国家专利（待审批）。今后，局部晚期鼻咽癌患者可以很便捷地接受这一检测，将有助于指导临床医生的治疗选择，低风险患者实行单纯同期化疗，对判断为高远处转移风险的患者实行积极随访和强化治疗，为患者的个体化治疗提供有力依据。这对有效提高鼻咽癌患者生存期，降低个人、社会和政府医疗成本支出，以及更合理配置有限医疗资源均具有重要意义。

马骏教授是中山大学肿瘤防治中心确立的“杰出人才”之一，多年来一直深耕鼻咽癌前沿领域的防治研究，相关科研成果备受国内外学界和研究者的高度关注。在近日，美国国家癌症研究院（NCI）召开的鼻咽癌临床试验设计会议上，NCI头颈肿瘤指导委员会项目主管Jean M. Lynn代表NCI院长Norman E. Sharpless教授向马教授颁发了感谢状。马骏教授被聘为NCI鼻咽癌临床试验设计委员会的5位成员之一，是来自中国大陆的唯一代表。说明中山大学肿瘤防治中心在鼻咽癌临床试验领域得到了全球的认可，是中心国际学术影响力提高的标志性成果。

近年来，中心的科技影响力稳居“中国医院科技影响力排行榜”（肿瘤学）前两位，高质量的学术研究论文亦相继在国际顶尖专业杂志《自然》和《柳叶刀》等系列杂志上发表。成绩的背后，除了研究团队人员的潜心专研与不懈努力外，也离不开中心先后出台的一系列人才建设战略和科研激励政策作为坚实支撑。中心通过组建多学科合作创新团队、实施“领军人才”计划等人才建设策略，铸就了中心结构合理、层级递进、相互支撑的学科建设人才高地；通过积极开展国际国内多中心临床研究项目、建立科研配套资金激励制度、组织申报国自然项目的数量纳入综合目标考核、建设上线医学研究数据备案（RDD）平台等措施，以科学研究促进医疗及学科快速发展，提高临床研究与技术转化水平。

目前，中心累计共有80个项目获得省部级以上科研成果奖励，其中包括国家自然科学二等奖1项、国家科技进步二等奖4项、全国创新争先奖1项、广东省科学技术奖突出贡献奖1项、广东省南粤创新奖团队奖1项、中华医学科技奖一等奖5项、教育部高等学校科技一等奖4项、广东省科技进步奖一等奖7项。累计共有包括鼻咽癌、大肠癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌、肺癌等病种 35 项研究成果被国际恶性肿瘤诊疗指南采纳，全球推广应用。

通讯作者简介：
　　马骏，中山大学肿瘤防治中心教授、博士生导师，华南肿瘤学国家重点实验室PI，从事鼻咽癌研究近30年，致力于鼻咽癌临床分期、综合治疗及精确调强放射治疗等方面的研究。作为通讯作者发表 SCI 论文100余篇，包括国际权威肿瘤学杂志 Lancet Oncology、J Clin Oncol等。获得全国优秀科技工作者、人社部百千万人才国家级人选、中组部“****”科技创新领军人才、卫生部“有突出贡献中青年专家”、百名南粤杰出人才、国务院特殊津贴专家、美国中华医学基金会（CMB）杰出教授、广东省高等学校“珠江学者”特聘教授等荣誉称号，以第一完成人获得全国创新争先奖、中华医学科技一等奖、国家科技进步二等奖、省部级科技进步一等奖、广东省南粤创新奖等在内的多项奖项。

原文标题：

Development and validation of a gene expression-based signature to predict distant metastasis in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a retrospective, multicentre, cohort study