轻松人造病毒的新技术平台

【字体: 时间:2018年02月08日 来源:生物通

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  一组研究团队刚刚在《PNAS》期刊发表文章,正式提出了一款制造工程噬菌体的新技术平台。

  

在自然界中,噬菌体(bacteriophages)随处可见。本质上它们属于病毒,主要攻击并杀死特定细菌。利用这种特性,研究人员和医务人员希望通过人工改造噬菌体来对付细菌感染,例如某些食品工业已经采用天然噬菌体来破坏食品中的病原体了。


然而,基因工程噬菌体却是一个极具挑战的项目。在苏黎世联邦理工大学食品微生物学教授Martin Loessner的带领下,一组研究团队刚刚在《PNAS》期刊发表文章,正式提出了一款制造工程噬菌体的新技术平台。


利用该平台,研究人员得以实现系统性地基因修饰噬菌体基因组,赋予噬菌体额外功能,让它们在细菌L型(缺乏细胞壁的Listeria细胞,或称L form)中复制。


“在以前,修改噬菌体基因组几乎是不可能的,”Loessner说。即便可以,这些方法也非常低效,一个基因只能整合到噬菌体一小片已知基因组中,将被修饰过的噬菌体分离出来就像大海捞针。


“我们曾经必须筛选数百万个噬菌体,才能找到富含所需特性的那只。现在我们能从头创建这些病毒,在较短的时间内测试它们,如果有需要还可再次修改,”Loessner说。


Samuel Kilcher是一位分子病毒学家,他是取得这项技术突破的关键人物。他利用合成生物学方法,在计算机绘图界面上绘制噬菌体基因组,将DNA片段在试管中组装起来。新方法不仅能赋予噬菌体新功能,如生产溶解细胞壁的酶,还能消除噬菌体不必要的属性,如生产细胞毒素或整合到细菌基因组等。


为了激活这种“合成噬菌体”,研究人员需要先将基因组引入细菌L型,让细菌细胞根据遗传模板生产所需噬菌体的全部成分,确保病毒粒子正确组装。


研究人员发现,细菌L型不仅能创建噬菌体,它们生产的噬菌体还能攻击其他细菌。正常来讲,宿主只能生产属于自己的特定病毒,L型菌的这种特性使其得以作为工程噬菌体的通用孵化器。


“人工改造噬菌体的一个关键前提是,不能让工程噬菌体基因组整合到宿主基因组中,”Kilcher强调。如果发生这种情况,细菌就不怕病毒威胁了。


两位研究人员并不特别担心噬菌体的潜在耐药性。即使细菌发展出耐药性,比如通过改变表面结构防止病毒附着,简便的一体化人工噬菌体生产过程也能有针对性地克服这些问题。


运用该平台构建的工程噬菌体应用前景广阔。在治疗或诊断中,可以让L型菌到达指定部位破裂,然后释放噬菌体感染被治疗细胞。全球抗生素耐药性问题愈演愈烈,有了这项技术,噬菌体抗菌应用将不再受限。


Loessner团队的这项发明让噬菌体疗法向前迈进了一大步,他们已经申请了技术专利,目前正在寻找许可生产适用于人类治疗和诊断的噬菌体的合作公司。


原文检索:

Cross-genus rebooting of custom-made, synthetic bacteriophage genomes in L-form bacteria


(生物通:伍松)


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