梅奥诊所评估意义不明的BRCA突变

【字体: 时间:2018年02月11日 来源:生物通

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  BRCA1和BRCA2基因突变造成参与DNA修复的蛋白被截短,增加了癌症发生的风险。然而,除了这些突变,有乳腺癌或卵巢癌家族史的个体在进行基因检测还发现了许多意义不明的变异(VUS)。

  

生物通报道  根据世界卫生组织的统计,2015年有超过57万名患者死于乳腺癌。大约5%的乳腺癌是由基因突变引起,其中肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2与乳腺癌发病的关系较为密切,BRCA1突变者40岁前发生乳腺癌概率的高达19%。

这些BRCA1和BRCA2基因突变造成参与DNA修复的蛋白被截短,增加了癌症发生的风险。然而,除了这些突变,有乳腺癌或卵巢癌家族史的个体在进行基因检测还发现了许多意义不明的变异(VUS)。

梅奥诊所的Fergus Couch说:“近20年来,我们一直在检测BRCA1和BRCA2突变,这很简单。当你发现截短的突变,你就知道应该对患者说什么。不过,测序过程中也发现许多其他突变,我们称之为‘意义不明的变异’。它们频繁出现,但我们不知道这意味着什么。”

迄今为止,人们在BRCA2基因中鉴定出约2000个VUS。为了明确这些变异的意义,Couch及其同事建立了一种新型的检测,这是一种设计精巧的比色法分析,最初是由斯隆凯瑟琳纪念医院的Maria Jasin团队开发的。

“Jasin用带有绿色荧光蛋白的质粒来模拟DNA修复分子重组。她将其放入细胞,并打断质粒,这样细胞就认为它是双链断裂。如果BRCA2存在,它就能修复,使得细胞发出绿色荧光,”Couch解释说。“突变的BRCA2无法修复细胞,因此你就可以通过计数绿色细胞来定量。”

Couch及其同事修改了Jasin的检测,向细胞中引入了一段更长的BRCA2基因。他们每次引入一个变异,看看基因是否能够修复DNA。除了13个已明确是致病性的错义突变,他们还发现54个意义不明的变异能够增加癌症风险,而另外21个变异被认为是中性的。Couch希望这种检测能够帮助人们更好地评估剪接变异的风险。

“当我们尝试理解这些不同的变异有何影响,并将那些结果整合成预测模型,在未来帮助研究人员和临床医生预测时,这种类型的功能分析将发挥巨大的作用,”Couch谈道。(生物通 薄荷)

原文检索

Assessment of the Clinical Relevance of BRCA2 Missense Variants by Functional and Computational Approaches

The American Journal of Human Genetics 102, 233–248, February 1, 2018

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