胶质瘤相关的间充质干细胞外泌体通过转移miR-1587增加胶质瘤类干细胞的致瘤性

【字体: 时间:2018年03月14日 来源:联川生物

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  研究表明,外泌体介导的致癌miRNA的转移可以改变非癌细胞的生物学特性,而转移抑癌miRNA可以抑制肿瘤生长。胶质瘤细胞可分泌含mRNA和miRNA的外泌体,可促进细胞间的通讯,如GBM衍生的外泌体可将miRNA转移到小胶质细胞。

  

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和最具攻击性的原发性恶性成人脑肿瘤,尽管有手术,放疗和化疗等治疗手段,GBM患者的中位生存期仅为1年左右。这种不良结果部分归因于治疗性抗性肿瘤起始细胞(TICs)(也称为神经胶质瘤干细胞或类干细胞(GSCs))的自主功能。尽管GBMs基质被认为是由反应性星形胶质细胞,内皮细胞和免疫细胞组成的,并且每一类都与胶质瘤形成有关,但近期研究表明GBMs具有类似间充质干细胞(MSCs)的功能,即神经胶质瘤相关人类间充质干细胞(GA-hMSCs)。GA-hMSCs具有增加GSCs的体外增殖和自我更新能力,增强体内颅内模型的GSC致瘤性和间充质特性,这些结果证实GA-hMSCs是GSC中具有重要功能的一类细胞。

GA-hMSCs分泌的白细胞介素6(IL-6)是介导GSCs增殖和干性的主要细胞间通讯机制之一。然而,有证据表明,相邻细胞之间的通讯还依赖于纳米级的脂双层囊泡(直径50-110 nm)——外泌体,一种由多种细胞分泌并可被邻近其他细胞摄取的囊泡。研究表明,外泌体介导的致癌miRNA的转移可以改变非癌细胞的生物学特性,而转移抑癌miRNA可以抑制肿瘤生长。胶质瘤细胞可分泌含mRNA和miRNA的外泌体,可促进细胞间的通讯,如GBM衍生的外泌体可将miRNA转移到小胶质细胞。

研究结果表明,GA-hMSC衍生的外泌体可在体外增强GSC增殖和克隆形成能力,并增强体内GSC的致瘤性。对外泌体内含物进行分析发现其不含有主要的生长促进蛋白,而富含一些特定的miRNA,这些miRNA具有增加GSC增殖和克隆形成的能力。进一步研究发现,外泌体中的miR-1587靶向GSCs中的肿瘤抑制因子NCOR1(核激素受体共阻遏物-1)。

通过直接分析靶标基因NCOR1以评估miR-1587的功能。与未处理的GSCs对照组相比,miR-1587的过表达降低了GSC中NCOR1的表达,类似于纯化外泌体对GSCs的作用。重要的是,用anti-mir-1587处理GSCs部分逆转了外泌体介导的NCOR1的下调。利用GA-hMSC-262外泌体处理携带GSC-262肿瘤的小鼠,其肿瘤切片中NCOR1蛋白水平降低。为了证明NCOR1水平对GSC增殖的直接影响,利用shRNA敲低NCOR1,通过qRT-PCR验证NCOR1的抑制作用。结果发现NCOR1敲低导致GSC增殖增加。相比之下,GSC-262中NCOR1的过表达导致增殖降低。萤光素酶报告实验表明miR-1587直接调控NCOR1的3'UTR区。

这些结果表明GA-hMSC衍生的外泌体通过miR-1587调节NCOR1在GSCs增殖和克隆形成中的促进作用

 
图 GA-hMSC衍生的外泌体中的miRNA促进GSC增殖和克隆形成

参考文献
Figueroa J, Phillips L M, Shahar T, et al. Exosomes from Glioma-Associated Mesenchymal Stem Cells Increase the Tumorigenicity of Glioma Stem-like Cells via Transfer of miR-1587[J]. Cancer Research, 2017, 77(21):5808.

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