北大学者实验室《RNA》等连发两篇文章解析RNA的奥秘

【字体: 时间:2018年03月16日 来源:生物通

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  北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心陆剑课题组在国际知名学术期刊Nucleic Acids Research以长文形式,首次报道了果蝇中来源于tRNA的小RNA(tRNA-derived small RNAs, tsRNA)对靶基因的调控机制和在胁迫应答中的重要作用。

  

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心陆剑课题组在国际知名学术期刊Nucleic Acids Research以长文形式,首次报道了果蝇中来源于tRNA的小RNA(tRNA-derived small RNAs, tsRNA)对靶基因的调控机制和在胁迫应答中的重要作用。

来源于tRNA的tsRNA是近年新发现的一类小RNA,研究发现tsRNA并非tRNA的随机降解产物,其与环境胁迫应答、细胞增殖和癌变、表观遗传等过程有关。先前研究表明tsRNA可以调控细胞的整体翻译水平,但是对其作用机制并没有统一的认识。

陆剑研究组首先通过对公共数据库中果蝇小RNA数据的分析,发现果蝇中大多数tsRNA是高度保守、普遍存在、并且有较高的丰度,揭示这些tsRNA可能有重要的生物学作用。结合tsRNA细胞转染、mRNA-seq、核糖体图谱(ribosome profiling)和双荧光素酶报告实验,他们发现tsRNA转染后能显著降低细胞的整体翻译水平,并且tsRNA通过进化上保守的互补序列来识别并抑制靶基因mRNA的翻译。他们靶基因预测结果显示tsRNA倾向于结合并抑制细胞翻译系统主要蛋白的mRNA分子,从而解释了tsRNA如何通过序列互补的模式来抑制细胞整体翻译水平。

此外,对血清饥饿状态下的果蝇S2细胞的实验结果表明tsRNA参与了细胞的饥饿应答过程,并且这个过程是独立于mTOR通路,但是依赖于果蝇的AGO2蛋白。

基于上述结果,该研究提出了果蝇细胞中“tsRNA连环计”的胁迫应答模型。在胁迫条件下,生物体的细胞翻译水平通常会下调。在“tsRNA连环计”模型中,首先tsRNA的生成会减少细胞中tRNA的丰度从而降低细胞整体翻译水平;其次tsRNA通过序列互补特异性抑制细胞翻译系统关键组分蛋白的mRNA自身翻译,从而降低细胞的整体翻译水平。基于tsRNA的连锁反应使得细胞能够迅速高效的产生胁迫应答。该研究首次揭示了果蝇中tsRNA介导的调控过程对细胞的能量平衡和代谢适应性的关键作用,对深入理解tsRNA的机制和功能提供了新的思路。

另外一篇文章中,这组研究人员报道了脊椎动物中miRNA复制之后发生的功能分化及miRNA复制在进化过程中对新靶位点招募的促进作用。

miRNA是一类生物体内源表达的长约22碱基的非编码小RNA,通过种子序列互补配对的方式识别靶基因mRNA并调控其表达。由于这种较短的配对方式,一种miRNA通常有上百个靶基因,一个靶基因也可以同时被多个miRNA调控。这种“多对多”的作用方式决定了miRNA:mRNA相互作用调控网络的复杂性。那么miRNA是如何起源和演化的呢?

早在2008年,陆剑研究员便开始从演化生物学角度研究动物中非编码小RNA的调控机理和演化模式。他提出的“出生-死亡”模型,揭示了绝大部分新miRNA在演化中快速产生和快速死亡 (Lu et al. 2008a),并发现正向选择是果蝇中新miRNA产生的驱动力(Lu et al. 2008b),之后在群体基因组学水平上系统地研究了miRNA调控系统变异和人类转录组多态性的关系 (Lu & Clark, 2012)。

那么,哪些特征可以使新产生的miRNA在演化过程中更容易被保留下来呢?近年来陆剑课题组对这一问题进行了研究。基因组中很多miRNA是成簇存在的,形成多顺反子结构被共同转录。陆剑课题组发现同簇不同家族的miRNA在功能上有趋同进化的现象,并提出了“功能共适应模型”来说明成簇存在的miRNA在演化过程中更容易积累适应性突变并被自然选择所保留下来 (Wang et al. 2016)。

陆剑课题组通过系统性地研究人类不同组织中小RNA的表达谱,并结合靶基因的预测以及已发表的实验数据,发现基因复制产生的旁系同源miRNA在基因表达和靶基因偏好上存在广泛差异,具有相同种子序列的旁系同源miRNA(Duplicated miRNAs)比单拷贝的miRNA拥有显著更多的靶基因。通过比较基因组学分析,他们认为miRNA复制为新产生的靶位点提供了更为广泛的共进化环境,从而使那些靶位点更容易产生功能并在进化过程中保留下来。

通过在四种哺乳动物(人,恒河猴,非洲绿猴,大鼠)的肾源细胞系中过表达let-7a和let-7b,结合高通量测序和转录组深度分析,进一步验证了miRNA复制之后不同拷贝对靶基因有不同的偏好性,并发现let-7靶位点的获得和丢失与不同物种间基因表达演化相关。

原文标题:

Drosophila tsRNAs preferentially suppress general translation machinery via antisense pairing and participate in cellular starvation response

MicroRNA Duplication Accelerates the Recruitment of New Targets During Vertebrate Evolution

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