Cell第一次发现核糖体居然与血液干细胞分化有关

这一发现有助于解析罕见血液疾病Diamond-Blackfan贫血症的分子基础

　　

生物通报道：科学家们通过深入探讨一种贫血症的分子机理，发现了是什么驱动最早形式的血细胞（造血干细胞）发育成成熟红细胞。这项研究第一次发现被为核糖体的细胞机器居然与血液干细胞分化有关。

这一研究成果公布在3月18日的Cell杂志上，是波士顿儿童医院过去八十年辛苦努力的结果。

Diamond-Blackfan贫血症是一种罕见的严重先天性血液疾病，于1938年由波士顿儿童医学院的Louis Diamond和Kenneth Blackfan首先描述。这种疾病会损害红细胞的生成，影响整个身体的氧气输送并导致贫血。四十年前，波士顿儿童医学院的David Nathan博士确定，这种疾病主要影响的是血液干细胞转变成成熟红细胞的方式。

然后，差不多30年前，波士顿儿童医院的Stuart Orkin博士发现了一种名为GATA1的蛋白质，这种蛋白是血红蛋白生成的关键因子——血红蛋白是红细胞中负责输送氧气的必需蛋白质。

有趣的是，近年来遗传分析显示一些Diamond-Blackfan患者体内有阻碍正常GATA1产生的基因突变。

最新研究解开了最后一部分谜题：导致这一贫血症的分子机制，文章作者，Vijay Sankaran博士说，“这种疾病的来龙去脉，大部分研究历史都是在波士顿儿童医院完成的。现在，我们可以进入下一个研究时代，即可以做什么来治疗它。”

从大自然的错误中学习
 
之前的研究发现许多Diamond-Blackfan贫血患者体内发生了核糖体蛋白基因突变。但是这些突变与GATA1有关吗？它们为什么只会损害红细胞的成熟？在Diamond-Blackfan患者体内，其他成熟的血细胞（如血小板，T细胞和B细胞）就算是核糖体蛋白或GATA1基因发生突变，仍然可以正常起作用。

“关于核糖体蛋白突变是改变了核糖体的组成，还是改变了核糖体的数量，一直存在争议，”Sankaran说。 “现在我们知道答案是后者。”

Sankaran等人仔细检查了Diamond-Blackfan贫血患者的细胞样本，发现血细胞前体中核糖体的数量直接影响了其生成有效GATA1水平的能力。

研究人员指出，减少的核糖体数量会导致血液干细胞内GATA1蛋白的输出减少，从而影响它们分化为成熟的红血细胞。

基因治疗
 
这一发现指出，早期血液干细胞中GATA1蛋白的存在有助于促使它们分化成红细胞。没有足够的核糖体产生足够的GATA1蛋白，这些早期细胞根本就不会接收到成为红血球的信号。

“这提出了我们是否可以设计基因疗法来克服GATA1缺陷的问题，”Sankaran说，“我们现在对这种方法非常感兴趣，并相信它可以达到治疗的目的。”

虽然来自匹配捐赠者的骨髓移植可以治疗Diamond-Blackfan贫血症，但Sankaran认为基因疗法更有利。因为后者采用的是患者自己的细胞，避免了与移植物抗宿主病相关的风险。

“我认为最好是，可以通过仔细分析患者来了解发育生物学，遗传错误可以帮助我们发现健康片段，并发现它们之间的相互关系。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis