腹部脂肪引发糖尿病，Nature找到一种真正的靶向治疗新方法

对于肥胖小鼠来说，一种肝脏酶能引发脂肪发炎，从而增加胰岛素抵抗

　　

生物通报道：脂肪长在不同的位置对人体健康有着不同程度的影响，其中腹部若堆积过多脂肪，对人体的危害最大，会增加胰岛素抵抗和II型糖尿病的风险。但是腹部脂肪是如何引发炎症，导致II型糖尿病的呢？

哥伦比亚大学UIMC医学中心的一项最新研究显示，导致这种神秘的炎症的罪魁祸首来自肝脏，研究人员发现在肥胖小鼠中，肝脏的一种称为DPP4的酶表达会增加，这种酶通过血液流向腹部脂肪。一旦进入脂肪组织，DPP4就会激活炎症细胞。

同时研究人员也发现，这种炎症可以通过关闭肝脏中的DPP4得到缓解，小鼠实验证明，即使小鼠依然肥胖，缓解腹部脂肪的炎症能有助于改善了它们的胰岛素抵抗。

此外，未公布的数据也指出这一机制也适用于人体。

这一研究成果公布在今日的Nature杂志上。

研究负责人哥伦比亚大学医学教授Ira Tabas说：“如果我们能够开发出靶向肝脏DPP4的方法，那么就将是治疗肥胖诱导的II型糖尿病的一种真正的靶向治疗方法。

目前DPP4抑制剂无法减少脂肪炎症或改善胰岛素抵抗
 
许多II型糖尿病患者会通过口服DPP4抑制剂（gliptins）帮助控制他们的疾病。这些药物通过阻止DPP4干扰刺激胰岛素产生的激素来降低血糖。但令人惊讶的是，这些药物对肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症没有影响。

“Gliptins抑制血液中的DPP4，因此从理论上说应该可以防止脂肪发炎，”Tabas说，“但我们的研究并没有发现这一点。”

由此研究人员认为，这种酶的作用与它们在肠道和肝脏中的影响有关。

“DPP4抑制剂通过抑制肠道中的DPP4来降低血糖，但我们的研究证据表明，肠道中的DPP4抑制剂最终也会促进脂肪中的炎症反应，抵消了药物抵达炎症细胞（巨噬细胞）时可能产生的抗炎作用。”

当研究人员选择性阻断肝细胞内DPP4的产生时，结果发现能减少脂肪炎症，改善胰岛素抵抗，同时降低血糖。

这些发现表明，如果DPP4抑制剂被重定向到肝细胞并远离肠道，它们可能更有效。

直接向肝脏输送DPP4抑制剂
 
理论上说，目前的DPP4抑制剂可以通过将药物包装成递送至肝脏的纳米颗粒而被重定向。不过，这组研究人员认为使用siRNA沉默特定基因，关闭肝细胞DPP4更为有效，Tabas说，为了确保siRNAs能够达到合适的靶标，它们可以附着在对肝细胞有特异亲和力的某些糖上。

NHLBI的医学官员兼项目主任Ahmed A Hasan博士说：“这项研究揭示了治疗II型糖尿病和心脏代谢疾病的一个潜在的新靶点，这些发现将为未来的临床试验铺平道路。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Hepatocyte-Secreted DPP4 in Obesity Promotes Adipose Inflammation and Insulin Resistance