新一代测序的未来,一家独大还是群雄并起?

【字体: 时间:2018年03月08日 来源:生物通

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  十年前,新一代测序市场上三足鼎立。454、Illumina和ABI公司你追我赶,大大推动测序技术的发展。如今,基因组测序领域的竞争仍在继续,但激烈程度远远不及以往。

十年前,新一代测序市场上三足鼎立。454、Illumina和ABI公司你追我赶,大大推动测序技术的发展。如今,基因组测序领域的竞争仍在继续,但激烈程度远远不及以往。《GEN》杂志近日发表一篇题为“Sequencing Within Reach”的文章,探讨各种测序工具的发展是否能促进测序的普及。

在2007-2012年期间,DNA测序的成本下降了四个数量级,这在很大程度上要归功于Illumina。1000美元,甚至100美元的基因组更有望成为现实。不过,在过去几年里,测序成本下降的速度已经趋于平稳。专家表示,竞争在放缓。

过去十年间,Illumina一直是测序市场上的领导者。SanDiegOmics公司的顾问Shawn Baker表示:“很难说Illumina最激烈的竞争对手是谁,因为Illumina太强大。他们有许多竞争对手,但每个对手只在特定领域竞争,没有人像Illumina那样覆盖整个测序领域。”如果必须选择,Illumina最大的竞争对手可能是Thermo Fisher,但是PacBio、Oxford Nanopore和华大基因(BGI)也是某些市场的竞争者。

1000美元基因组?

许多评论家认为,1000美元的基因组最终将会成为现实。Illumina的董事会主席Jay Flatley在几年前表示,Illumina已经跨过了这道坎。不过,在如今的2018年,它是否真的实现取决于你如何做这道数学题。

Baker表示,Illumina最新的NovaSeq S4流动槽让用户能以800美元的价格测序人类基因组。Illumina的产品营销总监Joel Fellis博士曾在2017年的ASHG年会上表示,Illumina正在迈向100美元的基因组,但没有具体说明何时或如何实现。

Fellis博士承认,对于不能满负荷运行NovaSeq的实验室来说,光是试剂的成本就可以轻松达到800美元。因此,1000美元基因组对这些实验室来说并不像大规模研究中心那么现实。况且,Illumina顶级平台NovaSeq 6000系统的成本将近100万美元(价格仅适用于美国)。

与此同时,英国的研究人员首次利用Oxford Nanopore的长读长数据完成了30倍人类基因组的组装。这家公司的首席技术官Clive Brown在今年1月份宣布,PromethION仪器已经实现了一个里程碑,以不到1000美元的成本达到了30倍的覆盖度。

长短读长之争

采取什么样的测序策略,这要取决于几个因素。如果研究团队了解突变可能发生的位置,那么短读长测序也许是理想的。大多数的人类外显子组和全基因组测序都是利用Illumina的短读长平台开展的。如果研究人员有意从头组装某种生物的全基因组,或获取单体型信息,那么长读长更受欢迎。

同时,成本也是一个考虑因素。从外显子组到全基因组,试剂成本会上升。专家认为,无论是研究整个基因组,还是其中的一部分,一旦长读长的价格下降,短读长将不会使用,至少不会像现在这么普遍。不过,《OMICS: A Journal of Integrative Biology》杂志的主编Vural Özdemir博士说:“当下我会选择短读长,无论是成本还是实用性。”

Coriell医学研究所测序和芯片中心的主任Pan Zhang博士说:“研究尚未证明基因组关联研究对听力损失方面的研究有效。对于这种了解不多的遗传病,你需要一种快速且高效的探索工具,来分析多个样本中的多个基因。”

Thermo Fisher正在为这种数据不太密集的应用开发工具,以便应用于临床环境的靶向测序,如上文提到的听力损失研究。据Baker介绍,Thermo之所以采取这一策略,是因为它的平台无法大规模扩展,与Illumina的大型仪器竞争。


新的竞争对手

文章指出,关于Illumina在测序领域的主导地位,从PubMed的搜索结果中可见一斑。2017年,2500多项研究提及“Illumina”,352项研究提到“PacBio”,78项研究提到“Oxford Nanopore”。Thermo的“Ion Torrent”被178项研究提及,而QIAGEN的“GeneReader”是新成员,只有两项研究提及。

Baker表示,GeneReader很有趣,这不是因为技术本身,而是QIAGEN的定位方式。“QIAGEN没有在技术特征或价格上与Illumina竞争,而是将测序仪与流程中的其他产品(包括样本制备和数据分析)相结合,带来一个‘从样本到答案’的解决方案。这使其成为临床市场的一个有趣选择。”

华大基因也是另一个竞争对手。2017年12月,华大基因宣布与Sanguine BioSciences合作,将1000多名类风湿性关节炎患者的全基因组和电子病历数据相关联。据介绍,BGI测序仪的与众不同之处在于使用纳米球来扩增DNA。与乳液PCR相比,纳米球的错误率略低。

梅奥诊所技术评估小组的主任David Smith认为,BGI的技术有可能改变市场的格局。“BGI现在以600美元的价格提供WGS服务,他们计划在未来两年内降至100美元。当WGS的总成本降至100美元,这可是一件大事,因为WGS将成为一种广泛适用的经济实惠检测。”Smith博士表示,BGI正考虑将一些测序仪给梅奥诊所使用。他认为这样的举动将威胁到Illumina,并推动该公司降价。

另外,Thermo Fisher在今年1月也推出了Ion GeneStudio S5系列测序仪,这是一种基于芯片的测序仪,适合靶向测序实验。另一家新公司Stratos Genomics将推出基于纳米孔的Sequencing by Expansion(SBX™)技术。这家公司已经筹集到2000万美元的风险投资,将用于最终的系统开发。

如何建立共识

文章指出,严重依赖特定的测序方法或工具,都可能引入偏倚,因此正交法才是首选。事实上,许多研究似乎都采用了混合方法来测序和解释结果,表明这些公司也许不是竞争对手,而是相互补充。

即使强大如Illumina,也认识到使其技术与其他产品兼容的重要性。Illumina产品营销总监Kevin Meldrum表示:“我们承认,我们并不是万能的。”他认为,每家公司都应该更主动地接纳其他公司,而不是将其视为竞争对手。Illumina目前正与几家公司(包括PerkinElmer和Eppendorf)合作,实现样本制备的自动化。

2018年1月,华大基因也宣布再次购买10台PacBio Sequel系统。同时,Illumina与Thermo Fisher建立伙伴关系,让AmpliSeq技术与Illumina测序仪兼容。Baker博士认为:“AmpliSeq是Ion相对于Illumina的一个主要优势。如此看来,Thermo似乎放弃了NGS竞赛,认为售卖试剂可以赚更多的钱。”

当然,随着测序技术的发展,基因组分析的能力也必须得到提高。Özdemir博士总结道:“在5-10年内,WGS将变得常规,那些多功能、准确且便宜的平台将占领市场,但我们需要对新技术进行直接比较,以了解其临床有效性和实用性。”

原文检索

Sequencing Within Reach

An Orthogonal Approach to Genome Sequencing

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