改善mRNA治疗有效性的3点建议

　　

mRNA（messenger RNA）是一种极具潜力的新治疗方案，在免疫学、肿瘤学、疫苗和先天性代谢疫苗等领域都有广泛前景。相比DNA基因疗法，mRNA疗法有很多优点，比如无需核导入和核转录，基因组整合的可能性较低。

但是mRNA疗法有一个缺陷，因为mRNA在体内的半衰期相对较短（大约6–12 小时），一般需要重复给药，特别是对代谢紊乱相关疾病。

《Nucleic Acid Therapeutics》期刊在线发表了一篇旨在增强改进mRNA疗法靶向蛋白表达、持续时间和酶活的论文。

来自Alexion制药的研究人员在本文中描述，首先使用脂质或聚合物纳米粒子、蛋白聚合物或病毒载体确保药物定点输送的安全和有效性，同时满足每周或隔周加药的期望；其次，通过5′端修饰、5′ 或 3′非翻译区（UTRs）稳定性和翻译增强、密码子排列以及核酸之间连接等优化手段或在纳米复合物（nanoplexes）内预装翻译起始复合物，使mRNA序列最大限度地翻译成蛋白质或延长半衰期，改造原则是提高稳定性的同时避免任何器官毒性或免疫反应；最后，通过设计蛋白质序列影响产物的稳定性、半衰期和/或酶活。

研究人员分别在体外和小鼠（ C57BL/6）体内试验了他们设计的mRNA药物（靶向ARG和 HPRT1），结果显示在以上三点设计方针的指导下，蛋白表达在小鼠体内非常积极，序列工程也提高了酶的热稳定性和治疗活性。

“开发稳定性和活性高的蛋白变体可以减少给药频率，间接可提高患者治疗的执行性，”韦恩州立大学医学院儿科教授Graham C. Parker博士评价道。

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原文检索：Leveraging Rational Protein Engineering to Improve mRNA Therapeutics

（生物通：伍松）