破解“人类灵魂之蝶”

是什么导致了人脑与其他物种大脑的不同？经过一个多世纪的探索，人们仍不清楚中间神经元为什么如此多样，更不清楚不同亚型的具体功能。3月22日，一篇来自哈佛医学院、纽约基因组中心、纽约大学、麻省理工大学等研究机构联合发表的《Nature》文章打破了沉默已久的僵局。

　　

谈及现代神经科学的复杂性，人们就会联想到来自19世纪末20世纪初诺贝尔生理学医学奖得主Santiago Ramón y Cajal用纸笔描绘的大脑微观草图。

他细致地曝光了隐藏在人类头颅之内的大脑成分，揭示了神经元细胞体和其微妙的投射，将单个神经元连接成错综复杂的网络。他对大脑结构的研究是开创性的，现代教学仍在使用他所绘制的部分脑细胞插图。

Santiago Ramón y Cajal绘画手稿

当Ramón y Cajal通过显微镜观察各种生物的神经系统时，一个问题自然而然地出现了：是什么导致了人脑与其他物种大脑的不同？

Ramón y Cajal猜测，应该是人类大脑中某一类神经元（形状和连接模式复杂的令人眼花缭乱）的比例相对其他物种高，Ramón y Cajal称它们为“灵魂之蝶”，后人称它们为中间神经元。这些细胞对感觉和运动神经元之间互换信息起关键作用。当其有缺陷时，常常使人罹患精神分裂症、自闭症和智力残疾等。

经过一个多世纪的探索，人们仍不清楚中间神经元为什么如此多样，更不清楚不同亚型的具体功能。

“100多年了，我们明知道大脑中存在巨量多样形态的有趣细胞，却对它们的具体作用一知半解，”Broad研究所斯坦利精神病学研究中心的神经生物学家、文章共同通讯作者Gordon Fishell说。

一篇来自哈佛医学院、纽约基因组中心、纽约大学、麻省理工大学等研究机构联合发表的《Nature》文章打破了沉默已久的僵局。

这篇文章首次对中间神经元的产生和多样化进行了详细描述。

利用单细胞分析技术，科学家们一个个细胞地追踪中间神经元从早期前体状态到成熟形态的谱系发育，最终，他们找到了决定中间神经元发育的关键基因程序，以及这些程序何时启动、何时关闭。

起源

本文共同通讯作者、纽约基因组中心的Rahul Satija与Fishell合作分析了小鼠富含前体细胞的脑区，即中间神经元诞生的地方。

研究人员采用Drop-seq单细胞测序技术，提供同一时间点上数万个单细胞的基因表达信息，这种方法克服了过去只研究细胞混合物平均活性的弊端。

联合小组发现，来自三个不同脑区（每个区域都能生产14种以上中间神经元）的所有前体状态的神经元基因表达模式有相似性。

“成熟的中间神经元表现出难以置信的多样性，它们的形态、连通性和活动模式如此不同。但我们的结果表明，在它们走向成熟的第一个步骤它却是如此相同，”Satija说。

“最初它们拥有一个共同的发展轨迹，什么导致了它们的分离？一系列开始就存在的基因，”Satija说。

最开始出现的4类“红衣教主”阶层生成了截然不同的命运。在胚胎早期，这些细胞的命运就已注定。

研究人员开发了一款新型计算策略，将前体细胞与不同成体亚型联系起来，从而确定了当细胞开始“分级”时开启或关闭的基因。

例如，他们发现阿尔兹海默症等疾病的关联基因Mef2c是其中一类中间神经元亚型（Pvalb神经元）的早期胚胎标志。缺失哺乳动物的Mef2c，会导致Pvalb神经元发育失败。

文中提到的这些基因以及它们的活动时间为研究人员提供了研究中间神经元精确功能的特殊靶点。

“这项研究的目标之一是解决一个发育生物学问题：单个祖细胞如何左右不同神经元命运？”Satija说。“除了中间神经元分化早期标志，我们还发现了许多其他基因从开始到后来的戏剧性表达变化。”

作者说，因为神经精神疾病治疗手段特别匮乏，这些与神经精神疾病有关的基因将有助于科学家们更好地了解疾病以及制定治疗策略。研究人员指出，过去50年，没有任何新型神经精神类药物产出，只有旧药的各种新版本。“（在这方面）我们的套路几乎等同于1970s年代，”Fishell。

如今，该团队已经将数据和软件开源共享，可以在线免费访问。了解这些特殊细胞功能障碍的背后机理再结合基因编辑工具，科学家们就能进行一一测试了。

原文检索：Developmental diversification of cortical inhibitory interneurons

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（生物通：伍松）