生物钟如何调控染色质3D结构?

【字体: 时间:2018年04月03日 来源:

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  EPLF的生物学家和遗传学家发现,生物钟能通过改变染色质结构,以24小时为周期调节基因表达。这项工作发表在《Genes & Development》。

  

生物钟是一种内在的生物“节拍器”,决定了我们的24小时活动模式。从生物学角度来说,当我们在清醒与睡眠之间转换时,生物钟决定着一系列参与多种生物学过程的蛋白质合成。

在细胞中,DNA紧密地缠绕在一个被称为“染色质”的复杂蛋白质上。染色质的3D结构不仅能防止DNA损伤,还能严格地调节基因表达。正因为DNA折叠,启动转录的DNA区域(启动子)才能招募远端的增强子DNA区域来调节基因表达。

遗传学家一直对这个让基因在合适的组织和条件下被激活的“启动子-增强子循环”过程感兴趣。很少有人知道生物钟如何通过这个重要的基因表达调节循环组织昼夜节律蛋白表达,科学家们想知道DNA环的形成是否全天都在发生变化?

如今,Felix Naef实验室发现了启动子-增强子循环与生物钟之间的联系。为了做到这一点,研究人员对小鼠肝脏和肾脏组织使用了循环染色体构象捕捉法(circular chromosome conformation capture,4C-seq),这种用于分析细胞内染色质空间结构的技术还能分析感兴趣部位内所有基因组区域的相互作用。

研究发现,健康小鼠的启动子-增强子伴随24小时周期交互振荡,而没有生物钟的小鼠则缺乏这种规律。随后,研究人员失活了一个指导隐花色素1(Cryptochrome 1)转录的DNA增强子元件,该基因编码蛋白参与昼夜节律自身维持。在远离隐花色素1启动子的区域作出一个小的修改,足以打乱组织内有节奏的染色质环,该基因的每日转录频率减少,乃至于小鼠的运动昼夜节律周期也变短了。

这是第一个有关基因组非编码区突变影响昼夜节律运动活动周期的证据。ATAC-Seq 表观组学研究新利器,详情请咨询>>

由生物钟控制的启动子-增强子循环振荡是动物昼夜节律和24小时行为周期的其中一个调控层面。

“最有趣的是,当我们研究糖原合成酶2(Glycogen synthase 2)基因时,我们发现了一个类似昼夜节律的动态成环(looping),”Felix Naef说。“该基因负责肝脏碳水化合物储存和血糖稳定,我们的研究结果表明,昼夜成环节律对肝脏更广泛的生理功能是必须的。”

下一步,研究小组计划研究染色质动态重排是否是小鼠组织的一个普遍现象并且参与控制其他生理功能,他们还将评估一系列与生物钟有关的疾病。

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