三名博士生带头共创基因疗法里程碑：破解50岁古老谜题

一个具有里程碑意义的研究表明，CRISPR基因编辑将可以治愈镰状细胞性贫血等血液疾病，促进胎儿血红蛋白（foetal haemoglobin）生产。

　　

由悉尼新南威尔士大学领导的国际研究小组解决了一个50岁的古老谜题：少部分人天生携带的一些已知突变为什么能操纵和改变人类基因。

“我们的新方法可被视为针对包括β-地中海贫血、镰状细胞性贫血等一系列常见遗传性血液疾病有机基因疗法的先驱，”Merlin Crossley教授说。“之所谓是‘有机’，原因在于无需导入新DNA。尽管我们相信它肯定是安全和有效的，但是距离实际应用，我们还要做更多规模性验证工作。”

地中海贫血、镰状细胞性贫血患者的成人血红蛋白（adult haemoglobin）有缺陷，该蛋白负责血氧运输，因此患者需要终身输血和药物治疗。然而，其中一些患者的症状有所减轻，因为他们携带的突变能开启胎儿血红蛋白基因，在这种情况下，突变补偿了受损的成人血红蛋白。

“胎儿血红蛋白基因在出生后自然而然消失，50年来，研究人员一直热烈争论它的关闭原因，以及如何重新开启，”Crossley教授说。“我们的研究是多年工作积累而成的一个顶点，人类终于又解决了一道难题。”

“我们发现BCL11A和ZBTB7A两个基因通过直接绑定，切断了胎儿血红蛋白基因。患者的有益突变恰恰破坏了这两个基因的结合位点。”

这一里程碑式的发现不仅有助于我们理解球蛋白基因的调节方式，还意味着采用CRISPR精确靶向编辑将能治愈这些遗传疾病，Crossley教授说道。

这项最新发现由Crossley教授的三名博士牵头，整整花费了5年时间，最终水落石出。

共同第一作者Gabriella Martyn发现BCL11A能与胎儿血红蛋白基因直接结合，目前在Jennifer Doudna教授实验室工作的共同第一作者Beeke Wienert博士确定了第二个阻遏基因ZBTB7A。中国奖学金委员会支持的博士研究生Lu Yang首创了一种胎儿血红蛋白基因结合蛋白可视化的技术方法。

Alister Funnell博士是该研究的发起人，他目前就职于西雅图Altius生物医学科学研究所（Altius Institute for Biomedical Sciences）。组内其他成员还包括生物信息学家Manan Shah和Jon Burdach博士，日本研究员Ryo Kurita和Yukio Nakamura博士，另外，新南威尔士大学研究员Kate Quinlan博士参与了项目协助领导。

澳大利亚研究团队的这项研究成果首次公开在一个国际会议上，18月后，新南威尔士大学与世界其他实验室竞争，才有了之后的这篇《Nature Genetics》。

珠蛋白基因是研究得最透彻的人类基因之一，世界著名科学家和全球最有竞争力的一批实验室都具备创造这项成果的实力：诺贝尔奖得主Linus Pauling是第一个确定蛋白质氨基酸变化导致镰状细胞病的人；双诺贝尔奖得主Fred Sanger参与了在分子水平上识别引起这种疾病的基因突变研究；另外一位诺贝尔奖得主Max Perutz. And Francis Collins更是人类基因组计划的领导人，他在将近40年前就第一次描述了如今这篇文章分析的这些突变。

原文检索：Natural regulatory mutations elevate the fetal globin gene via disruption of BCL11A or ZBTB7A binding