蛋白品系差异，导致不同神经退行性疾病

　　

一种名为“突触核病（synucleionpathies）”的帕金森相关疾病表现为错误折叠蛋白嵌入。宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，不同细胞类型产生的α突触核（α-synuclein，α-syn）蛋白的病理形态是疾病的罪魁祸首。这项研究发表于本周出版的《Nature》杂志。

“细胞类型影响α-syn品系生成是一项意外发现，它解开了神经退行性疾病研究领域的一大谜题，”文章一作Chao Peng博士说道。

对任何神经退行性疾病来说，科学家们都还没能明确细胞类型和各种疾病蛋白之间的关系。如今，这篇文章发现的一种蛋白品系直接关系到多系统萎缩症（multiple system atrophy，MSA）的治疗。

在这篇《Nature》文章之前，研究人员发现在路易氏体型失智症（dementia with Lewy bodies）、痴呆或不痴呆的帕金森症和大约一半的阿尔兹海默症病例中α-syn聚集是作为路易氏小体（Lewy bodies，LBs）和路易氏神经突存在于神经元的树突和轴突中。但是，作为一种罕见的神经退行性疾病，MSA患者的α-syn行为却与这些案例不同，MSA中，α-syn主要积累在少突胶质细胞胞浆中，作为神经胶质胞质包涵体（glial cytoplasmic inclusions，GCIs）位于细胞核外。少突胶质细胞是一种重要的髓鞘（myelin）生产脑结构细胞。

宾夕法尼亚大学的研究小组发现，GCIs和LBs在形态和生物学上存在显著差异。GCIs内的α-syn更紧密，在动物模型中的播种和传播效力比LBs的高1000倍，这一点与MSA疾病的高侵袭性相一致。

“几年前，我们发现α-syn纤维具有‘种子效应’，它能诱导正常α-synA蛋白聚集成团，”通讯作者Virginia M.-Y. Lee博士说。“我们发现健康神经元吸收α-syn纤维，然后形成路易氏小体和神经突起，导致神经元功能受到影响，直至神经细胞死亡。”

令人惊讶的是，在体外细胞培养和动物模型实验中，使用人脑源性α-syn诱导病理症状时，分别来自GCIs和LBs的病态α-syn并未表现出特定细胞类型偏好。

“这让人感到奇怪，为什么同样的致病因素（α-syn），它在帕金斯症和MSA却表现出不同的潜能、性质和分布（神经元和神经胶质细胞），”Lee说。

研究人员发现，少突胶质细胞将错误折叠的α-syn转化为细胞质蛋白类型，而神经元不会这样处理。另一方面，在神经元-神经元传播过程中，细胞质α-syn保持了它的种子效应。研究人员推断，不同的α-syn品系可能取决于错误折叠的α-syn种子和细胞类型两个方面。

下一步，该研究小组将揭示不同α-syn品系的不同致病分子机理，少突胶质细胞中负责高效转化细胞质品系的分子可能成为MSA的潜在药物靶点，这也能解释为什么用于治疗其他突触核病的治疗方法对MSA患者无效。

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原文检索：Cellular milieu imparts distinct pathological α-synuclein strains in α-synucleinopathies

（生物通：伍松）