中山大学教授发表Nature子刊文章：提出乳腺癌化疗耐药新机制及其逆转

研究人员发现他莫西芬耐药的乳腺癌细胞是通过高表达BARD1/BRCA1导致对DNA损伤的化疗药物耐药。这项研究首次提出对内分泌治疗耐药的乳腺癌对化疗也耐受，提示临床上对于这些患者的化疗可能应该联合PI3K通路抑制剂或选用紫杉醇类药物以逆转或避免耐药。

　　

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心刘强教授课题组发表了题为“Tamoxifen-resistant breast cancer cells are resistant to DNA-damaging chemotherapy because of upregulated BARD1 and BRCA1”的文章，发现他莫西芬耐药的乳腺癌细胞是通过高表达BARD1/BRCA1导致对DNA损伤的化疗药物耐药。这项研究首次提出对内分泌治疗耐药的乳腺癌对化疗也耐受，提示临床上对于这些患者的化疗可能应该联合PI3K通路抑制剂或选用紫杉醇类药物以逆转或避免耐药。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，文章的通讯作者为中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心刘强教授，第一作者为朱英华博士，刘玉洁博士和张超。

全球乳腺癌每年新发170万例，其中雌激素受体阳性的患者占三分之二。尽管以他莫西芬为首的内分泌治疗可以显著降低其复发几率，但仍有约三分之一的患者会耐药而复发转移。这些复发转移的患者绝大多数都会接受化疗，但是内分泌治疗耐药是否会影响患者的化疗敏感性尚未见报道。

刘强课题组通过对前期建立的乳腺癌他莫西芬耐药MCF7和T47D细胞株分析，发现其BARD1和BRCA1表达异常升高，且DNA损伤修复能力明显增强，对以引起DNA损伤为主的蒽环和铂类化疗药物产生耐药，而对抑制微管蛋白为主的紫杉醇仍然保持敏感。

研究人员进一步研究发现，BARD1和BRCA1表达升高是由于PI3K通路在耐药株中过度活化所导致的，PI3K抑制剂可以降低BARD1和BRCA1的表达，从而逆转乳腺癌对蒽环和铂类的耐药。对早期乳腺癌临床数据库的大规模分析显示，高表达BARD1或BRCA1的乳腺癌预后明显较差，而且在接受放疗（放疗主要引起DNA损伤来杀灭肿瘤细胞）的患者中，BARD1和BRCA1对评估预后价值尤为突出。

这项研究首次提出对内分泌治疗耐药的乳腺癌对化疗也耐受，提示临床上对于这些患者的化疗可能应该联合PI3K通路抑制剂或选用紫杉醇类药物以逆转或避免耐药。此前对于抑癌基因BRCA1和BARD1的研究主要集中在三阴性乳腺癌，而该研究第一次提出BRCA1和BARD1在ER阳性早期乳腺癌也有重要的调控作用，高表达BRCA1或BARD1是不良预后的重要标志物，尤其对接受放疗的患者的预后价值更加显著。早期应用PI3K抑制剂可能逆转这些患者对于化疗和放疗的耐受，从而提高这些预后较差患者的治愈率。

该文章发表后引起广泛的关注，Mammary Cell News网站把该文评为“This week's top story”，Nature Review Clinical Oncology也在Twitter上对该文进行了推荐。

原文标题：

Tamoxifen-resistant breast cancer cells are resistant to DNA-damaging chemotherapy because of upregulated BARD1 and BRCA1