《Nature Medicine》表达谱分析助力Kymriah扩大临床效果

　　

宾夕凡尼亚大学的研究人员找到了晚期慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者对嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法没有反应的原因。

2012年，宾夕法尼亚大学和诺华公司开展了全球合作来进一步研究、开发和商业化Kymriah™（曾用名CTL019）和另一种用于其他癌症治疗的CAR-T细胞疗法。这类疗法是通过采集和重编程患者自身免疫细胞，再注回病人体内让它们增殖和攻击靶向表达CD19的细胞。

2017年8月，美国食品和药品管理局批准宾夕凡尼亚大学开发的Kymriah疗法可用于25岁以上难治性或复发性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者治疗。（宾夕凡尼亚大学已将相关技术授权给诺华）

约80%晚期ALL患者适合采用Kymriah，然而只有26%临床CLL患者对Kymriah有反应。

《Nature Medicine》近日发表文章，报道了造成这一差距的原因，利用这些信息，科学家们认为在进行CAR-T治疗之前，或许可以利用新兴的细胞制造技术增强患者免疫细胞，从而改善治疗反应。

新发现指出，拥有较多携带CD8和CD27并且缺乏CD45RO生物标志物的“健康”早期记忆T细胞的患者，比其他CLL患者的治疗效果更佳。重要T细胞子集的这些新生物标志物将成为CAR-T疗法使用之前的有力检测工具。这些信息也有助于预先改善患者的免疫健康以获得更好的治疗反应和更有效的CAR-T细胞。

这项由宾夕法尼亚大学医学院病理和实验医学系和细胞免疫治疗中心的J. Joseph Melenhorst（通讯作者）和Joseph A. Fraietta（一作）领导的研究经过一组独立的小规模患者验证，预测患者是否可能从治疗中得到完全缓解的准确率高达100%。

J. Joseph Melenhorst PhD 和 Joseph A. Fraietta PhD

在新研究中，科学家们回顾性地研究了41名晚期、重度、高危的预治疗CLL患者，他们至少接受了1个剂量的CD19-定向CAR T细胞。根据年龄、肿瘤严重程度或之前的治疗情况都无法判断患者们对治疗的效果。

研究小组比较了对治疗完全应答、部分应答或完全无应答的患者的T细胞基因表达谱和表型。分析表明，完全应答者T细胞富含早期记忆和效应T细胞调节基因，以及IL-6/STAT3识别标志，无应答者T细胞表达晚期T细胞分化、糖酵解和衰竭相关基因，这些特性使无应答患者的T细胞在生存力、扩张力和抗癌等方面略逊一筹。

“患者自身的T细胞质量对应癌症临床反应和T细胞分化，”Fraietta说。“我们找到了在其中起作用的关键细胞子集和识别标志。”

作者指出，早期T细胞的IL-6/STAT3信号途径水平（指示T细胞的持久性）升高与患者对CAR-T疗法的临床反应相关。

为了验证生物标志物，研究人员筛查了8名患者在治疗前和治疗后的早期记忆T细胞，结果显示，它们可以100%地指示患者对CAR-T疗法的特异性和敏感性。

为什么其他患者的T细胞未达最佳标准，目前尚无定论，研究人员推测可能与他们之前的治疗方法有关。

文章强调，通过细胞制造（cell manufacturing）生产驱动反应的T细胞子集，有潜力增加T细胞对CAR-T疗法的效用。在此之前，仍需克服一些障碍。“我们发现，无应答者体内所含的这些T细胞频率太低，因此以自身细胞作为起始细胞群扩大起来非常困难，”Melenhorst说。“通过检查点抑制剂治疗在CAR-T细胞疗法前阻断负调节或许可以触发它们的效力，独立研究显示，这确实可以帮助无应答患者诱发反应。”

“此外，让机体从无应答状态转到有应答状态所需的T细胞子集剂量还未确定，”他补充道。“未来，我们将开展更大规模的CLL临床研究对这些问题进行解答和验证。”

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原文检索：Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia

（生物通：伍松）