癌症诊断和治疗的新靶点：lncRNA

　　

如今，随着医疗水平的不断提高，全球人口的平均寿命在逐年上升。然而，尽管我们活得更久，但晚年往往患有慢性疾病。据世界卫生组织报道，癌症发病率随着年龄的增长而显著升高，这极有可能是因为特定癌症风险因素的积累，加上随着人们逐渐变老，细胞修复机制也不再那么有效。

在这种需求的推动下，研究人员不断寻找干预癌症的新途径，并发现新的生物标志物。长链非编码RNA（lncRNA）有望满足这些需求，因而成为当下一个热门的研究领域。

“咸鱼翻身”的lncRNA

lncRNA是一类不编码蛋白质但具有生物学功能的RNA。目前人类基因组中已经发现了数千个长链非编码RNA，其数量超过了编码蛋白的基因。尽管它们普遍存在，但只有几百个lncRNA的生物学功能已明确。对于癌症研究人员来说，这是一座巨大的宝库。

多年来，lncRNA一直被认为是转录事件的背景噪音。不过，这听上去似乎不可思议。细胞又不傻，干嘛转录这么多无意义的信息。于是，研究人员对这些特别的RNA进行深入探索。1988年，霍华德休斯医学研究所的研究人员报道了一种“奇特的mRNA”，称为H19。它具有蛋白编码基因的所有特征，但不产生蛋白质。

这个有趣的现象引起了众多研究小组的关注。他们进一步研究发现，H19基因的表达与染色体的倍性有关。在二倍体细胞中，H19的表达量高，而在基因组拷贝超过两个的细胞中，H19的水平下降。结论是H19的表达与细胞中存在的基因组DNA的量有关。癌细胞经常表现出大的遗传畸变和染色体重复，因而H19也与许多癌症相关联。

在这之后，研究人员陆续发现了更多的lncRNA。这些lncRNA在各种癌症中差异表达，不仅与倍性相关，还发挥着与癌症相关的其他细胞功能。它们以多种方式起作用，或激活转录，或抑制转录，或充当支架，招募表观遗传调控复合物。表1列出了lncRNA在癌症中发挥的多种功能。

表1. lncRNA在癌症中的多种功能

lncRNA在癌症诊断中的潜力

lncRNA往往在组织特异的背景下表达，而在某些癌症类型中差异表达的lncRNA可以作为癌症的生物标志物。许多lncRNA在循环的体液中保持相对稳定，这使得非侵入性检测成为可能。此外，lncRNA的检测也有望带来比DNA检测更多的信息。美国FDA已经批准了使用尿液中的lncRNA PCA3作为前列腺癌的标志物。更多的癌症标志物也在开发之中。

从制药的角度看，长链非编码RNA也是非常有吸引力的靶点，因为它们可以直接调节疾病相关的基因表达。通过使用与lncRNA的三级结构相互作用的小分子化合物，或者使用与lncRNA序列本身配对的反义寡核苷酸，可靶定它们。后一个概念已在lncRNA领域引起了极大的兴趣。

对于癌症治疗，人们也在针对lncRNA来开发治疗手段。最近，美国FDA批准了一种称为nusinersen（商品名为Spinraza）的反义寡核苷酸，作为治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的药物。这种药物证明了我们可以使用核酸来直接调控RNA分子的剪接，从而治愈或延缓疾病进程。

未来，随着lncRNA的研究越来越深入，人们有望从全新的视角去看待癌症和治疗癌症。当然，这少不了lncRNA的表达分析。Bio-Rad为探索和验证lncRNA提出了一套完整的解决方案，详情请戳这里。

（生物通 薄荷）