一名幸运的癌症患者为其他患者点亮了CAR-T细胞疗法“好运灯”

《Nature》、《Nature》子刊报道Kymriah最新临床进展

【字体: 时间:2018年06月01日 来源:

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  《Nature》最新文章,从一例嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法成功案例身上,科学家们找到了将“无应答”患者转变为“应答”患者的钥匙。

  

2013年,宾夕凡尼亚大学Abramson癌症中心的研究人员对一名慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者进行了一个疗程CAR T细胞治疗,这些外源细胞在患者体内增殖,使癌症进入缓解期。5年过去了,患者一直保持在无癌状态,而且他的免疫系统中仍含有CAR T细胞。

今天发表在《Nature》杂志上的研究证明,CAR基因插入患者T细胞DNA的位置与治疗反应密切相关,这个关键因素很可能有助于提高CAR-T细胞疗法的应答率。

CLL是一种癌症,癌细胞始于骨髓中某些白细胞,然后转移到血液和淋巴结。这些癌细胞繁殖速度太快以至于挤散了骨髓中的其他细胞。而且它们也不够成熟,无法像正常免疫细胞一样抵抗感染。

美国癌症协会估计,2018年将出现21000名CLL新增病例和大约4500名死亡患者。骨髓移植是许多患者的首选方案,但CAR-T细胞疗法仍不失为一个额外的备选方案。

美国FDA已经批准CAR-T细胞疗法用于某些急性淋巴细胞白血病和一些非霍奇金淋巴瘤的治疗,但目前尚未批准将其用于CLL治疗。

CAR-T细胞疗法包括收集患者自身免疫性T细胞,在体外重新编程让它们具备识别和杀死癌细胞的能力,然后再注回患者体内。通常需要连续注射3次,剂量逐次递增(从10%、30%到60%),从而预防细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。CRS是一种常见的CAR-T疗法副作用,表现为不同程度的流感样症状、发烧、恶心和肌肉疼痛,严重的甚至需要进行ICU护理。

这篇《Nature》文章中的患者最初接受10%和30%两次注射后没有任何反应,“直到第50天,患者才开始出现CRS,表明体内的CAR T细胞开始活跃,并发挥潜在的抗肿瘤作用,”文章通讯作者病理学和实验医学副教授J. Joseph Melenhorst博士说。

Joseph A. Fraietta博士(左)和J. Joseph Melenhorst博士

免疫疗法起效

影像学检测显示肿瘤变小以后,医生决定给病人注射最后一剂(60%)。此后,患者病情得到缓解,至今无癌期已经维持5年,保护效果还在继续。

“基础研究为临床治疗带来曙光,如今,我们又把临床患者带回基础实验台,尽可能地从患者身上了解发生了什么,以及为什么,”共同通讯作者免疫治疗学教授Carl June博士说。

“我们发现的第一件事是患者体内的CAR T细胞谱系可以追溯到一个单一的原始细胞,”文章第一作者、病理学和实验医学助理教授Joseph A. Fraietta说。“这真是一个意外的发现,结果告诉我们CAR T细胞疗法的最小成功剂量仅为1个细胞。”

这名患者的CAR T细胞被设计成追踪白血病细胞CD19蛋白,为此,利用基因修饰病毒,识别CD19蛋白的遗传代码被随机插入患者细胞DNA。研究特殊病例,科学家们发现CAR序列被插入了一个名为TET2的基因,该基因通常参与血液细胞形成,确保细胞正确生长。一旦TET2基因被破坏,单个CAR T细胞就会大量扩张,强势地消灭患者体内的白血病细胞。

“通常杀伤性T细胞无法独自战胜癌症,因为它们年龄都比较老了,已经错过了杀敌黄金时期,而且数量也不占优势,”Fraietta说。“而年轻细胞之所以有优势,是因为它们能迅速繁殖扩展成一支效应者军队。TET2被抑制恰好启动了驱动扩张反应的表观遗传通路。”

“这项工作需要免疫学家、细胞生物学家、T细胞专家、癌症生物学家和临床医生之间的紧密合作,”Melenhorst说。“幸运的是,我们这里拥有所有这些专业人才。”

2012年,宾夕凡尼亚大学与诺华公司开展了一项全球合作以进一步研究、开发和商业化Kymriah(曾用名CTL019)和其他癌症CAR-T细胞疗法。《Nature Medicine》表达谱分析助力Kymriah扩大临床效果

2017年,FDA批准Kymriah用于治疗25岁以下难治或复发性B细胞前体ALL。2018年5月,Kymriah又被扩大到治疗成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和高阶段B细胞淋巴瘤和DLBCL导致的滤泡淋巴瘤。

宾夕凡尼亚大学已将试验中涉及的技术授权给诺华公司,参与试验的科学家是这项技术的共同发明者。

延伸阅读: 《Cell》加强版抗癌斗士:新型CAR-T

原文检索:Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells

(生物通:伍松)

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