《Nature Genetics》管控DNA甲基化精准定位的“幕后黑手”

【字体: 时间:2018年05月09日 来源:生物通

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  Salk研究所的科学家们在《Nature Genetics》发表文章,报道了一小部分蛋白质控制着基因组DNA甲基化标志添加。重要的是,这种遗传调控广泛地与正常发育、细胞缺陷和疾病高度相关。

  

基因组内看似一团乱麻,实际上基因何时何地表达都受严谨调控。如果一些不该表达的区域不加以管束,它们就会以有问题的方式在基因组中跳跃。基因需要一套密码,指导它们在特定细胞或特定时间关闭。其中一种方式是使用化学标志,例如DNA甲基化,但是,更高一级的DNA甲基化标记调节是由谁管控的呢?这个问题迟迟没有答案。

如今,Salk研究所的科学家们在《Nature Genetics》发表文章,报道了一小部分蛋白质控制着基因组DNA甲基化标志添加。重要的是,这种遗传调控广泛地与正常发育、细胞缺陷和疾病高度相关。

“如果我们想了解DNA甲基化模式差异如何导致植物发育缺陷或者人类疾病,我们首先需要了解在正常条件下,DNA甲基化是如何靶向特定区域的,”Salk助理教授、本文通讯作者Julie Law说。“现在,我们终于发现了高精度作业的甲基化控制因子。”

Law以模式生物拟南芥为研究对象,植物的DNA甲基化模式与动物的是相似的,但相对而言,在拟南芥中研究DNA甲基化要容易得多,因为植物比动物更耐受甲基化缺陷。

Law的兴趣点不仅在于甲基化的全局调控,而且她更好奇为什么能做到单个区域的精确调节,这是同一个生命体内可以产生不同DNA甲基化模式的关键步骤。

此前,已知RNA聚合酶IV(polymerase IV,Pol-IV)对DNA甲基化模式起全局指导作用。这种聚合酶所产生的小分子信息被称为siRNAs,它们的作用类似分子GPS系统,指示着基因组上应该被甲基化的所有位点。然而,聚合酶介导的个体基因组区域的DNA甲基化调节模式还不清楚。

Law实验室结合不同遗传基因组学方法,分别分析了四种相关蛋白质(即CLASSY家族)的功能,他们认为这些蛋白可能是Pol-IV的潜在调节因子。结果发现,单独破坏每个CLASSY基因,会导致不同基因组区域丢失siRNA信号,直接降低了这些区域的DNA甲基化水平。更显著的是,当四个CLASSY基因全被破坏后,整个基因组都失去了siRNA信号和DNA甲基化。

“CLASSY四重突变体的Pol-IV信号完全消失,基本上没有siRNA产生了,”文章一作、Salk研究助理Ming Zhou说。“这是一个非常有利的证据,表明CLASSY是Pol-IV行使功能所必需的。”

研究小组进一步探索,发现CLASSY突变体的DNA甲基化缺陷导致了一些基因的错误开启和可移动的DNA元件甲基化整体减少,这增加了它们到处移动和破坏必要基因活性的潜力。

“CLASSYs是一个巨大的超家族的组成部分,”Law说。“鉴于它们普遍存在于动植物,我们希望通过了解植物的甲基化模式,为其他生物的DNA甲基化调节提供依据。”这有助于科学地纠正人类或作物表观遗传缺陷。未来,Law实验室还有兴趣研究DNA甲基化模式的产生,以及它们如何响应环境。

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原文检索:Locus-specific control of the de novo DNA methylation pathway in Arabidopsis by the CLASSY family

(生物通:伍松)

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