两篇《Cell》指认决定人脑大小的三个基因

　　

大约350万年前，3个基因出现在大脑神经细胞形成伊始，它们共同促进了人类大脑的快速进化，将人类与其他猿类区分开来。

霍华德休斯医学研究所（HHMI）的David Haussler和他的同事在2018年5月31日的《Cell》杂志上发表报告，这项工作和同期《Cell》发表的另一项独立研究确认了帮助大脑新皮层构建的基因，大脑皮层是脑外层褶皱区，它赋予了人类思考、计划和推理的高级能力。

为什么这些基因直到今天才被发现？因为人类基因组公开版本中的一个错误。

大约650万年前，人类和黑猩猩偏离了共同祖先。几百万年后，人脑尺寸开始扩展增大。Haussler说，如果你观察我们祖先的颅骨，你能很清楚地看到我们颅骨的扩张。

人类的新皮层比黑猩猩大三倍左右，但是，至今研究人员还没找到所有导致这种差异的遗传因素。

人类基因组计划

自从在进化树上人类与黑猩猩分离后，人类基因组经历了大约1500万个变化才调整到现在我们基因组的模样。

Haussler精通人类基因细节。他的团队是人类基因组计划成员。多年来，他们将人类大约20000个基因的DNA密码拼凑出来，2007年7月7日Haussler和他的同事们在互联网上发布了第一版人类基因组，2003年公布官方版本。但是，人类基因组的拼图工作仍在继续。“我们不断填补空白，澄清我们不确定的地方，”他说。

官方基因组大部分来自美国Buffalo市的匿名人，但是科学家们已经置换了一些他的变异基因以构建更完整的基因组版本。

现在已经是第38版，每出一个版本，科学家们都能从中挖掘到有价值的信息单元。对Haussler团队来说，第38版本“出金了”。

遗失的零件

Haussler和同事在实验室培育胚胎脑样结构，用以寻找人类和猕猴之间的差异。他的团队试图找出只在人类脑中才活跃的基因，这些基因也许是启迪大脑大小和人类智能的关键。

大约六年前，还在Haussler实验室工作的这篇文章的共同作者Frank Jacobs发现了一个有希望的候选基因：NOTCH2NL。

Haussler说，它是NOTCH2的亲戚，NOTCH2是已知的早期脑发育核心，控制调节何时何地生产多少神经元。

当Haussler团队查看第37版人类基因组时，NOTCH2NL似乎位于1号染色体一个与大脑异常大小有关的区域。删除该区域的一部分，大脑就会萎缩，重复一部分，大脑倾向过度生长。

“我们当时想，这太不可思议了，”Haussler说。NOTCH2NL似乎对人脑发育非常重要。但是，当他们绘制NOTCH2NL在基因组中的精确位置时，却发现该基因竟然不在相关染色体区域，这个候选者似乎一下子化为了泡影。

“我们非常沮丧，”Haussler说。直到38版官方基因组发布，在更新的基因组中，NOTCH2NL出现在了关键区域。“并且它有三个版本！”他说。研究团队计算出，过去300万年，人类NOTCH2NL被复制粘贴重复了三次，他们称之为“一系列遗传事故”。

其他灵长类物种遗传分析表明，这三个基因只存在于人类和人类最近的亲属——尼安德特人和丹尼索瓦人，但黑猩猩、大猩猩或红星星绝对没有。更重要的是，这些基因出现的时间与化石记录中我们祖先颅骨扩大的时期匹配。

NOTCH2NL基因在增强人类大脑尺寸方面地位重要。

人脑助推器

加州大学圣塔克鲁兹分校（UCSC）的细胞生物学家Sofie Salama带领她的团队致力于弄清楚这些基因是如何工作的，以及它们是否可能导致疾病。

研究人员用小鼠和人类胚胎干细胞制备脑组织碎片，发现NOTCH2NL能告诉大脑生产更多神经元祖细胞。神经元祖细胞就像一个个小型神经元加工厂，意味着更多神经元，导致更大的大脑。

实验室体外生长的脑样类器官

Salama 发现NOTCH2NL基因可能利用了已知的Notch信号通路传递大脑生长信息。已知细胞依赖Notch信号通路发挥正常神经功能。拥有三个活跃的NOTCH2NL基因启动了信息传递。

研究人员发现，基因拷贝数的变异可能与神经异常有关，而不是与大脑大小异常有关。科学家在“西蒙斯变异个体（Simons Variation in Individuals）”项目六名自闭症患者的细胞分析中发现，每名患者的NOTCH2NL基因都存在丢失或增加现象。但是，在此之前科学家无法绘制出这些患者缺失或者重复出现的基因组区域。

“精确绘图是困难的，”Salama说。“因为基因组极度重复，组装出正确的DNA序列就像试图用几乎相同的片段拼出一个谜题。”

为此，研究小组开发了一种测序技术来解决这个问题，并指出了自闭症患者的NOTCH2NL基因是如何被错误地拼接在一起的。

Haussler实验室的结果与布鲁塞尔大学Pierre Vanderhaeghen实验室发表在同期《Cell》期刊上的文章一致。

Vanderhaeghen课题组设计了一款计算机方法用来检测人类胎儿脑发育过程活跃的基因。NOTCH2NL位于最活跃的名单之上。“我们对正确地找到了这个超级酷的候选者感到兴奋，”Vanderhaeghen说。

波士顿儿童医院的Christopher Walsh评论：这项研究揭示了基因重复在进化中的重要作用。同一个基因的多个拷贝可以驱动身体发生重大变化。Walsh在他最近发表文章中刚刚证明，单拷贝的ASPM基因也在人脑进化中发挥作用。

这些基因引发了一系列新的问题。例如，NOTCH2NL至少存在8次略有不同的迭代更新，即组成该基因的DNA字母顺序发生轻微变化。目前，科学家们还不知道这些差异的意义。“这些基因是人类特有基因的最佳候选者，还没有人研究过它们，”Vanderhaeghen说。

“深入研究基因组是解读人类和脑力进化的有效途径，理解我们掌握更强认知能力的关键是这个时代赋予我们的机遇，我认为，这是一个让年轻科学家感到兴奋的领域，”Haussler说。

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原文检索：
Ian T. Fiddes et al., "Hominin-specific NOTCH2NL genes affect Notch signaling and cortical neurogenesis." Cell.

Ikuo K. Suzuki et al., "Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation." Cell.

（生物通：伍松）