改写教科书，Nature发现脂肪代谢一种独一无二的调控机制

　　

生物通报道：脂肪对我们的身体至关重要。所有脂肪的核心成分都是脂肪酸（fatty acids），脂肪酸最初需要ACC酶催化合成。来自巴塞尔大学的一组研究人员发现了ACC组装成不同微丝结构的分子机制，这些微丝类型控制着酶的活性，因而也控制了脂肪酸的生成。

这一研究成果公布在6月13日的Nature杂志上。

脂肪是高度多样化的分子，能被用作燃料和能量储存，它们也是构成细胞膜，激素和信号的基础元件。尽管脂肪有很多多样性，但其中所含的所有脂肪酸都来自相同的前体。只有一种酶能启动其生产：乙酰-CoA-羧化酶（acetyl-CoA-carboxylase），简称ACC。ACC是脂肪酸合成的关键，理解ACC的结构对于治疗许多疾病至关重要。

虽然早在六十年前，科学家们就了解了酶在新陈代谢中的功能，但大家对ACC的结构了解很少。现代生物化学教科书采用的还是ACC形成微丝的旧的，模糊的图像，因此这些微丝如何形成，以及为何形成依然是一个谜。

巴塞尔大学Biozentrum的Timm Maier教授领导的研究组深入剖析了这一图像：“我们已经解决了这个在新陈代谢方面的长期困惑。阐明ACC微丝的详细结构揭示了它们对酶活性的影响。”

脂肪酸合成的关键点

ACC是新陈代谢和脂肪酸生成的关键调节器。因此，ACC活性调节非常复杂。只有约一半的ACC酶催化化学反应，另一半负责控制ACC活性，作为ACC产物的一个传感器，和酶的开关。

ACC的结构决定了它的活性

ACC的活性并不总是相同的。根据其结构，ACC的活性或高或低。代谢物信号过量的碳水化合物能驱动酶进入其活性状态。

“数十种ACC酶连接形成单个微丝，”Maier说，“在这种微丝中，酶结构域被稳定地排列起来，在功能上相互作用，只有这样ACC才能有效地催化化学反应并刺激脂肪酸的生成。当ACC没有整合到丝状体中时，酶结构域灵活连接。”

ACC也可以通过微丝来关闭。一些调控因素迫使ACC形成无活性的微丝，其中酶的结构域被严格分开。这种通过改变酶的整体形状的多种调节模式，之前从未发现过，十分独特。

作为药物开发的靶标结构

由于ACC在代谢中的关键作用，因此可以作为药物开发的重要靶标。

抑制ACC活性可能可以对抗癌症或某些病毒感染，因为迅速增殖的肿瘤细胞和包膜病毒需要特别大量的脂肪酸。ACC也可以作为调控心血管疾病，以及与异常脂质和碳水化合物代谢有关的糖尿病的有关危险因素的靶标，这些都是“代谢综合征”。

这项研究为开发选择性ACC抑制剂开辟了新的可能性，这种抑制剂干扰ACC的活化和微丝形成，并最终限制脂肪酸的生物合成。

（生物通：万纹）

原文标题：

Structural basis for regulation of human acetyl-CoA carboxylase