全球首个HDV遗传易感性小鼠模型

　　

丁型肝炎病毒（hepatitis delta virus，HDV）可以说是最具侵略性的人类肝炎病毒，全球至少2000万患者面临肝纤维化、肝硬化和肝癌风险。实验室小鼠对HDV不敏感的事实阻碍了有效治疗策略开发。

6月27日《Science Translational Medicine》杂志一篇论文描述了Alexander Ploss课题组研发的可持续感染HDV的转基因人源化小鼠。

HDV是一种细小的RNA“卫星”病毒，它自己只生产一种蛋白质，因此，它需要乙型肝炎病毒（HBV）等其他肝脏病毒为其提供其他蛋白。HDV可感染HBV携带患者，或两种病毒同时感染患者。目前只能利用抗HBV疫苗预防，没有任何抗病毒疗法适合治疗HDV感染。

HDV和HBV通过结合肝细胞表面的NTCP蛋白感染肝脏，而且它们仅识别人类和少数其他灵长类动物的NTCP版本，因此不能感染小鼠等小型哺乳动物。很多研究这类肝炎病毒的实验室都面临无动物模型可用的困境。于是，一些研究人员尝试先将人类肝脏细胞移植到免疫受损小鼠体内，然后再感染病毒，但这种模型实验结果一致性很差，而且既昂贵又费时。

Ploss和他的研究生Benjamin Winer等人领导的研究小组采用了不同的策略。他们在小鼠肝细胞中表达人源NTCP蛋白。在这些小鼠中，HBV进入肝细胞后不能复制但可以为HDV传播提供所需蛋白。表达人源NTCP和全套HBV基因组的基因工程小鼠可以让HDV建立长达14天的持续感染。

“据我们所知，这是全球首个HDV遗传易感性小鼠模型，该模型能够重现HDV感染的全部生命周期，”Ploss说。

在HDV造成肝损伤之前，小鼠通过抗病毒干扰素和各种白细胞（NK细胞和T细胞等）介导的免疫反应就能清除HDV。理论上，表达人源NTCP和HBV基因组的小鼠在缺乏功能性B细胞、T细胞和NK细胞的情况下可持续感染HDV 2个月或更长时间。

Ploss和同事目前正在免疫缺陷小鼠身上测试两种抗HDV感染药物。两种药物单独或联合使用都可以抑制免疫低下小鼠体内HDV水平，但是药物不能完全清除病毒，停止治疗，病毒水平在几周内就会再次上升。

“这与最近报道的临床试验数据基本一致，表明我们的模型适合用于临床前抗病毒药物检测，”Winer说。

“我们的模型便于遗传操作而且稳定性强，适合快速筛选潜在治疗方法，”Ploss补充。

乙型肝炎基金会主席Timothy M. Block（未参与本研究）评价：这些系统应该能提供一种实用经济的工具……我强调，科学研究，比如药物研发领域的新方法，几乎和新药本身同等重要。

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原文检索：Preclinical assessment of antiviral combination therapy in a genetically humanized mouse model for hepatitis delta virus infection

（生物通：伍松）