《Cell》新型药物治疗恢复耳聋小鼠部分听力

首次解读遗传性失聪分子机理，研究人员开发了一种小分子药物，可以部分恢复小鼠的听力。

　　

“我们现在能恢复部分听力，特别是较低频率的声音，并救活一部分感觉毛细胞，”美国国立卫生研究院国家耳聋和其他沟通障碍研究所（NIDCD）人类分子遗传实验室主任Thomas B. Friedman博士说。“如果这种小分子药物对人类DFNA27型耳聋有效，那么它将有可能治疗其他遗传学渐进性听力受损。”

十几年前，Friedman博士和另一位项目领导人Robert J. Morell博士分析了一个被称为LMG2大家族成员的基因组。耳聋在LMG2家族具有遗传优势，孩子只要从父母身上继承1个有缺陷的基因拷贝，就会表现出听力受损。

研究人员将引起耳聋的突变锁定在4号染色体的DFNA27区域，其中包含十几个基因，但是，NIDCD团队一直未能找到确切的致病突变。

一个重要线索来自爱荷华大学近期报道的小鼠RE1沉默转录因子（RE1 Silencing Transcription Factor，Rest）导致DFNA27型渐进性耳聋。

这篇《Cell》文章的第一作者Botond Banfi和Yoko Nakano认为，内耳感觉细胞的一种特殊机制调控着小鼠Rest，该调控机制对小鼠听力至关重要。

人类基因组中含有与小鼠Rest匹配的版本，且位于DFNA27区。于是，爱荷华大学和NIDCD的研究人员联手重新审视了DFNA27渐进性耳聋的深层机理。

蛋白质编码序列来自基因外显子的拼接组合，而基因的内含子往往是被剪辑去掉的部分。因为Rest基因的外显子4（exon 4）未被大多数细胞编写进 Rest mRNA，导致此前大多数研究都忽视了这一小段外显子。正常功能的REST蛋白负责关闭只在极少数细胞类型中才被激活的基因。

删除小鼠Rest的外显子4，内耳毛细胞死亡，导致耳聋小鼠表型。经检测，Banfi团队发现在毛细胞死亡前，许多本应该活跃的基因被关闭了。于是，他们重新分析了LMG2家族的耳聋突变，发现由于突变靠近外显子4，改变了外显子4的边界，与此同时，毛细胞的REST失活。

“我们发现，将外显子4整合到REST mRNA上相当于感觉毛细胞的一个开关，它能关闭REST，从而开启许多基因表达，”Banfi说。“这些基因的激活对毛细胞的存活以及听力都非常重要。”

利用外显子4缺陷小鼠模型，研究人员发现，REST主要通过一种被称为组蛋白去乙酰化的进程抑制基因表达。于是，他们使用抑制这一过程的小分子药物，下调REST的影响，结果成功使小鼠恢复了部分听力。

“该研究阐明了遗传性耳聋的分子机制，”NIDCD科学主任Andrew J. Griffith说。“顺着这条遗传线索，他们找到了治疗人类疾病的潜在新途径。”

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原文检索：Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness

（生物通：伍松）