全基因组CRISPR筛选寻找肿瘤免疫治疗新靶点

　　

CRSIPR筛选揭示T细胞抗原受体信号传导网络

来自上海科技大学，加州大学旧金山分校，中山大学等处的研究人员发表了题为“A genome-wide CRISPR screen identifies FAM49B as a key regulator of actin dynamics and T cellactivation”的文章，利用CRISPR全基因组遗传筛选，系统性地研究了T细胞激活的分子机制，绘制了人类T细胞功能的调控图谱。

这一研究成果公布在PNAS杂志上，文章的通讯作者为上海科技大学生命学院王皞鹏，加州大学旧金山分校Arthur Weiss，和中山大学魏来，第一作者为尚婉婧、姜勇和Michael Boettcher博士。

作为人体免疫系统的重要组成部分，T细胞在对肿瘤细胞的免疫监控和杀伤中起着至关重要的作用。但是，肿瘤细胞能够利用多种方法来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避机体免疫系统的攻击。因此，提高T细胞的活性可以治疗肿瘤。

目前，基于T细胞的肿瘤免疫疗法已经在临床上取得令人瞩目的成功，具有广泛的应用前景。但现有的治疗方法只对一部分肿瘤病人有效，还有相当程度的副作用。因此，进一步研究T细胞激活的调控机理，将有助于开发新的肿瘤免疫治疗方法以改善疗效，让更多病人受益。

近年来，基于CRISPR的筛选技术发展迅速，已成为科研人员对各种重要生物问题进行研究的“利器”。然而在这篇文章之前，尚未有关于T细胞的全基因组CRISPR筛选的报道。在此项研究中，王皞鹏课题组利用全基因组CRISPR遗传筛选，系统性地研究了T细胞激活的分子机制，在国际上首次绘制了人类T细胞功能的调控图谱。

FAM49B基因调控T细胞功能的模型

在这个图谱中，除了大量已知的调控基因外，还包含了一批尚未见报道的参与T细胞信号转导的基因。研究人员发现，功能未知基因FAM49B在T细胞中的敲除会使T细胞过度激活，细胞骨架蛋白actin聚集增强。文章还指出，FAM49B在T细胞中是通过和活化的Rac相互作用，来影响T细胞的细胞骨架重排。如果阻断FAM49B和Rac的相互作用，同样可以增强T细胞活性。该研究表明，FAM49B很可能是一个能增强T细胞抗癌能力的全新肿瘤免疫药物靶点。

值得一提的是，该项研究中所建立的全基因组筛选实验手段也可以用于解析PD-1／PD-L1等重要的肿瘤免疫调控通路，帮助开发肿瘤免疫治疗的新策略。

原文标题：

A genome-wide CRISPR screen identifies FAM49B as a key regulator of actin dynamics and T cellactivation