Science:天下乌鸦一般黑，哪怕是FDA

当地时间7月5日，美国学术界头把交椅《Science》杂志在首页连发两篇文章，剑指FDA审批和药企之间“令人深思”的交易。

　　

7名专家，4人受贿

2010年7月闷热的一天，七名医学研究人员和一名患者权益倡导者聚在马里兰州大学公园的万豪酒店审批药物，该药旨在通过限制血液凝固来预防心脏病发作和中风。

对于每年是否应该批准一项针对美国市场的治疗方案，美国食品和药物管理局(FDA)会进行投票，而上面这伙人，就是其中数十个咨询委员会之一。

该药的制造商是世界上最大的制药公司之一阿斯利康公司(AstraZeneca)，当天，专家组成员听取了FDA工作人员和这家公司有关该药临床前和临床数据的报告。

结果并没有悬念

专家们礼貌地询问了公司科学家的一些相关问题并称赞他们的工作。截至日期结束时，专家组以七比一的表决通过了批准，随后FDA签字拍板该药上市。

这种名为“Brilinta”的药物很快就被销售出去，成为了一款价值10亿美元的重磅炸弹。尽管它比主要竞争对手只稍微多降低了死于血管疾病、心脏病和中风的风险，却卖出了其25倍的价格。

一般来说，为保证公正，FDA会使用一个完善的系统来识别专家和药企间可能的利益冲突。在Brilinta投票之前，该机构提到投票小组成员之间没有经济冲突。

但Science调查发现，事后，7名医学专家中有4人接受了来自药企的“赞助”。

例如，阿斯利康和销售或开发类似心血管疗法的公司在2013年至2016年期间向纽约西奈山伊坎医学院的心脏病专家Jonathan Halperin支付或报销超过20万美元的住宿费，酬金和咨询费。

在此期间，Halperin还从阿斯利康获得7500美元用于研究Brilinta和该公司分别宣布将近200万美元与他有关的“相关研究”付款。

换句话说，Brilinta钻了个空子，这种“后付”的利益冲突模式在很大程度上没有得到FDA注意，而且完全没有监管。

事实上，FDA对于事前的保障措施做得也相当不到位，在咨询会议召开之前的一年里，许多小组成员都从制药商或主要竞争对手那里获得了咨询费、差旅费、讲座费、研究的报酬或其他财务支持。

但FDA没有公开指出这些财务联系。

107名专家，66人“被赞助”

在Science的统计中，仅2008年到2014年，参与批准28项新药的107名专家中，仅有41人在事后分文未取。

剩下66人在药物获批后都从药企处得到了“赞助”，有40名在近4年的时间里从药品生产商或竞争公司那里获得了超过1万美元的特别收入或研究支持；26人收到超过10万美元的“赞助”，其中7人超过100万美元。收入最高的17名专家，一共收到了高达2600万美元的“赞助”。

这些款项由学术期刊上披露（作者发表文章时需要声明利益关系），而非应对此负责的FDA。

在药物审查之前，制药公司向专家提供的资金和其他支持，难免让人心里不踏实。

耶鲁大学内科医生、斯坦布鲁克是《美国医学会杂志》总编Robert Steinbrook表示，当“一个委员会的投票成员在会议前明显与公司或竞争对手有财务关系，而FDA没有做标记时，就说明没有人在进行尽职调查。”

然而，仅仅是Science能调查到的可量化数据。此外，帮助医生升迁、扩大影响力、增强名誉、在业界获得更多权力等“赞助性”操作，是无法直接用美元衡量的。

明尼阿波里斯市明尼苏达大学的医学伦理学家Carl Elliott一直批评制药公司给研究人员的经济诱因（《Science》， 2014年5月23日，第793页）。“他们有一种推迟奖励的模式，这些专家在为公司做了一些积极的事情后，有信心在以后得到回报。”

在相关文章中，Science总共审核了28项药物的16名FDA医学审核员当中，11人事后辞职去了被他们批准的产品的药企。BMJ在2016年的一篇调查当中也提到了同样的问题。

FDA拒绝了Science关于这个话题的采访请求。一位发言人发表声明称，在药物审批咨询小组任职的人员必须披露任何“未来的雇主”，但不包括预期的付款。

该声明进一步指出，“FDA还对潜在的参与者进行了筛选，以确定他们的关系和情况是否不会造成财务利益冲突，但可能会让人觉得委员会成员缺乏公正性。”

阿斯利康发言人Karen Birmingham表示，“我们不知道”在FDA专家组审查该公司的药物后，是否有任何支持顾问行为。

但是他也指出，专家又不只干FDA的活，“除了在临床试验或专家小组的日常工作之外，他们可能由于他们的专业知识而被单独找过。”

Halperin说，药企直接给的讲课费和咨询费，和保险公司给的让你看病人的钱没什么区别。

他解释说，他个人并没有从阿斯利康宣布的超过190万美元的研究基金中获益。这些资金被支付给了杜克大学，用来支持Brilinta的一项重大研究，他只是监管该研究的数据而已。

同时，他称在2009年建议Brilinta获得批准时，并不是因为预期阿斯利康或其竞争对手会支付大笔款项或提供研究资金。Halperin认为，“这种利益关系正是专业的表现，你不可能想要一群‘毫无利益关系’的高中生来审批药物吧。”

但这位心脏病学家也认为，预期将来能得到好处确实会导致审批时产生偏见。“我也担心这会导致人们以你不希望的方式行事，我们不想要不符合公众利益的激励措施。对我来说，这是病人的利益。”

他还指出，一些医疗组织已经开始着手解决这种“后付”的激励措施。他们要求撰写临床实践指南的成员在一段时间内避免与受影响公司发生财务关系，这一标准比FDA对其顾问的要求更为严格。

被批药物，出现问题

2011年，美国陆军士兵JACOB SITKO在科罗拉多州卡森堡(Fort Carson)的营房里躺在床上去世，当时他正在那里接受创伤后应激障碍(PTSD)的治疗。军医给他开了一系列药物，其中包括阿斯利康最畅销的抗精神病药Seroquel。

多年来，这种特殊的混合物被认为与心脏猝死有关，但没有证据表明Sitko被告知了这一点。

两年前，两位FDA顾问小组曾考虑是否批准Seroquel新的疾病——儿童精神分裂症和双相情感障碍，以及服用其他药物的成年人抑郁症。Seroquel在与某些药物一起使用时被认为与心脏猝死有关，一些类似于Seroquel的抗精神病药物也有心脏死亡的记录。

但阿斯利康公布了其临床研究的结果，该公司代表表示，这种最坏的情况发生的风险是最小的（见附文，第21页）。

2009年，两个专家小组以较大的票数优势通过了Seroquel的扩大适应症的条件。此后的几年里，几位FDA顾问从阿斯利康和竞争药物制造商那里获得了大量的资金支持。杜克大学心脏病学家Christopher Granger是其中的一员。

从2013年到2016年公开支付记录的这段时间，他或杜克代表他从阿斯利康获得了63,000美元，从竞争对手那里获得了130万美元。根据Granger作为作者的期刊文章中披露的利益冲突信息，他在2010年至2012年间从这些公司获得了额外的数额，具体数额不详。

Granger说，该行业的资金仅仅是对心血管问题的研究，并没有增加他的工资。但根据联邦政府的数据，超过40万美元(包括阿斯利康的全部费用)以“车马费”“咨询费”“酬谢金”的方式直接流入他个人的腰包。

Ganger告诉Science，他当然知道拿人手短这个道理，正因为知道，所以他不认为自己会被影响。而且他认为自己是单纯的被药企方面的研究成果说服了，因此才同意他们扩大适应症的要求。他认为Seroquel的价值超过了它对一些严重精神障碍患者的风险。

第二年，即2010年，阿斯利康向政府支付了5.2亿美元，来摆平关于该药临床研究和市场方面的不当行为引起的诉讼。同年，该药在市场上斩获了50亿美元。

2011年，在越来越多的心脏猝死证据出现后，FDA迫使阿斯利康Seroquel的标签上添加警告，称该药与其他某些药物联合使用会导致致命的心脏事件。SITKO正是在这3周后去世。

近年来，美国食品和药物管理局已经收集了成千上万的关于心脏问题的投诉，包括与Seroquel有关的许多死亡事件。

而Ganger认为这是由于药物被广泛使用，包括在一些未被证明的领域使用，比如说失眠。一些死亡案例正是由于医生想要用这种药物给他们治疗“失眠”而引发的。

SITKO和其他许多人服用了这种药物，部分是为了治疗失眠。阿斯利康也曾多次表示，Seroquel对于治疗FDA批准的条件是安全有效的，是可以接受的。

FDA财务审查，形同虚设

即使对于一个擅长限制利益冲突的机构来说，FDA顾问委员会成员收到的未来药品行业政策也很具挑战性。然而，科学的调查提出了有关FDA如何执行更传统的冲突规则的问题。

FDA要求对推荐药物批准进行投票的专家组成员提前披露制药商的投资、合同或其他付款细节。该机构利用这些披露信息来确定制药公司在会议期间或会议前是否应该取消顾问资格。

根据FDA对Science的声明，每位顾问必须“证明所提供的信息的真实性和完整性”。尽管存在冲突或者在会议前的12个月内才结束，但当出现不能轻易获得特殊专业知识时，该机构可以发出豁免允许相关人员参与。

但该机构的财务审查程序似乎只是做做样子。对于在药物咨询投票后获得最多补偿的17名医生，Science检查他们是否在FDA服务期间或之前不久也接受了行业补偿。

这些付款的证据来自这些作者在其顾问角色发布时发表的期刊文章中的利益冲突声明。 11名医生承认竞争公司对他们审查的一种或多种药物的支持。其中5名也从一种或多种药物的制造者那里获得了这种资金。

然而，FDA公开指出这些明显的冲突并没有发生冲突豁免。

Science发现，阿斯利康和竞争对手的制造商在2009年Seroquel会议之前的一年中向几位FDA顾问（包括Granger）支付了款项或资助了研究。

Granger称完全财务披露“很重要，这样FDA才能组建最好的委员会，如果我没有被披露我会感到震惊，因为这与我所信仰的一切都是对立的。”

然而，Science不仅没有从Granger本人处要到利益公示文件，FDA也表示找到不到他的文件了。

Halperin的情况也差不多。除了在投票批准抗凝药物Brilinta后从阿斯利康及其竞争对手那里获得资金外，Halperin还在会议前的12个月内收到了来自竞争对手公司的未指定付款或研究支持。

他说自己向FDA披露了付款，并没有将其标记为冲突。但当Science要求提供他的披露材料的副本时，Halperin没有提供。FDA表示，也找不到Halperin的披露信息了。

宾夕法尼亚大学经济学家Genevieve Kanter表示：“这个体系依赖于披露的自我报告的真实性。”说白了就是靠自觉。

多名目利益输送，防不胜防

由于期刊里相关利益的披露没有具体说明支付金额，公开的支付数据也只涵盖了几年，所以这里面的猫腻也很难被发现。

不过，FDA近期的一项审批非常值得怀疑。

FDA顾问委员会在2016年一致投票，建议批准安进用于治疗类风湿性关节炎的免疫改变药物adalimumabatto (Amjevita)。随后，FDA批准了Amjevita，该药类似于AbbVie的重磅炸弹阿达木单抗（Humira），专家认为将是一个大卖家。

波士顿哈佛医学院的风湿病学家Daniel Solomon主持了Amjevita小组。 FDA和Solomon都没有公开披露，在该会议召开前约3个月，安进为他的研究提供了232,000美元，用于研究安进制造的另一种关节炎药物etanercept（Enbrel），并在会议开始前1个月，AbbVie为所罗门的Humira研究提供了819,000美元。

Solomon在邮件里阐述，说这种钱只是企业的一种“善意捐赠”，不影响他评审相关药物。并不认为这与Amjevita的同意有冲突。

“善意捐赠”是一种常见的做法，对双方都有利。捐赠的药物有助于确保领先的学术专家在重大研究中优先考虑公司的产品，同时提高研究者的专业地位和影响力。

Solomon说，他在FDA的一份披露中描述了这笔款项，不过他自己没有备份。医生没备份，那去找FDA试试呗，结果FDA拒绝了，并称：“这是一种对个人隐私的侵犯”。

Science指出，现在的FDA从机制上其实无法控制这种利益交换。即便是那个公示文件，作用也非常有限，更何况它还要完全依赖医生个人的坦诚——他不告诉你你也没辙。

同时Science提到，与FDA最接近的伦敦欧洲药品管理局在这种外包审核员的问题上，采取的是一刀切制度：一旦发现你和要审的项目存在利益瓜葛，立刻将你移除出审核队伍。

原文链接：http://science.sciencemag.org/content/361/6397/16.full