3D超分辨率成像技术开启阿尔兹海默症新认识

　　

近年来统计，美国85岁以上的老人40%患有阿尔兹海默症，这种疾病通常在患者意识到患病前10至20年已经开始发展。

阻碍医学界治疗阿尔兹海默症（AD）的主要问题是不清楚疾病最初从何时、何地开始。普渡大学的研究人员开发了一款超分辨率“纳米镜”，可以提供比之前精细10倍的脑内分子3D视图。这种成像技术有助于揭示疾病的发展和新疗法的介入位点。

这篇发表于《Nature Methods》的文章帮助研究者更好地了解AD患者脑中斑块结构，找出可能会造成损害的特征。

在个体发展出AD之前，脑内开始出现淀粉样斑块（一种蜡质沉积物）积聚。这些积聚物与周围细胞相互作用引起炎症，破坏神经元并导致记忆障碍。目前，斑块沉积是AD病理改变的最早检测证据。

“我们的新技术允许我们看到斑块在疾病过程中是如何被组装和重建的，”印第安纳大学医学院解剖学和细胞生物学教授Gary Landreth说。“只有洞察疾病的生物学原因，我们才能如愿阻止大脑中这些破坏性结构形成。”

传统光学显微镜的分辨率有限，脑组织的自然厚度也是影响研究人员清楚观察淀粉样斑块三维形态以及它们与其他细胞相互作用的障碍。

“单分子超分辨率成像在面对脑组织时格外有挑战性，脑组织被细胞内外成分高度包封，因而对光线造成扭曲和散射，”普渡大学生物医学工程助理教授Fang Huang说。“虽然你可以看到组织深处，但图像却很模糊。”

超分辨率纳米显微镜可以很好地可视化细菌、病毒和细胞，它采用“适应性光学镜”——可变形的反射镜通过改变自身形状以补偿“光畸变” ，即像差（aberration），来自单个分子的光信号以不同速度穿过不同细胞或组织结构。

这种调节反射镜响应样本深度、补偿组织像差的技术还被有意地引入额外像差，以保留单个分子携带的位置信息。

纳米显微镜比传统显微镜的分辨率高6-10倍，它能重建整个组织、细胞和细胞组分，使小鼠大脑额叶皮层厚度为30微米的脑切片依然清晰可见。

在这篇文章中，研究人员通过3D重建发现淀粉样斑块就像毛球一样，通过自身细小的纤维缠结周围的蜡质沉积物，从而缠绕周围组织。

“现在我们可以看到，这就是大脑受损的地方，”Landreth说。“将来，我们可以把这种成像技术应用于人体组织。”

他们已经开始使用纳米镜观察人类大脑样本中的淀粉样斑块，并试图绘制随它们与周围细胞相互作用的时间轴。

“组织高分辨率成像一直是非常有挑战性的，我们希望这项技术有助于进一步了解其他疾病，如帕金森氏症、多发性硬化症等其他神经系统疾病，”Huang说。

原文检索：Active PSF shaping and adaptive optics enable volumetric localization microscopy through brain sections

（生物通：伍松）