Cell Stem Cell八大热点文章（8月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了23.394。其中最受关注的文章包括：

Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity

美国加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员报道利用人诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPS细胞）培养出的并且以与CAR-T细胞相似的方式加以修饰的自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。

Kaufman及其团队设计出9种靶向间皮素（mesothelin）的CAR构造体，其中间皮素是一种在许多人类癌症中表达的抗原。在测试这些CAR在体外摧毁癌细胞的效果后，他们选择出最有效的CAR构建体，在人iPS细胞中表达它们，随后将ips细胞分化为NK细胞。

Kaufman团队通过将人卵巢癌细胞移植到免疫系统受到抑制的小鼠中来构建出小鼠模型。他们随后将CAR-NK细胞灌注到这些小鼠体内，而且为了进行比较，也利用CAR-T细胞进行了同样的研究。

这些研究人员使用生物发光成像监测肿瘤。他们指出，与接受不表达CAR的NK细胞灌注的对照小鼠相比，接受人ipsC衍生的CAR-NK细胞治疗的小鼠和接受CAR-T细胞治疗的小鼠在21天后都具有缩小的肿瘤。

Single-Cell Transcriptomics Meets Lineage Tracing

这篇综述的侧重点在单细胞测序用于细胞谱系（lineage）追踪，内容包括了不同的算法、策略等等。

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

Tbx6 Induces Nascent Mesoderm from Pluripotent Stem Cells and Temporally Controls Cardiac versus Somite Lineage Diversification

研究者发现，短暂产生的Tbx6能够促进产生心血管细胞的中胚层的形成，而且Tbx6的持续性表达会抑制形成心血管的中胚层，反而会促进产生肌肉骨骼细胞的中胚层组织的形成。研究者Ieda解释道，我们的研究揭示了早期Tbx6表达和心血管谱系分化之间的关联，而且本文研究结果或能改变当前科学家们对于机体发育过程中谱系分化的观点和看法；更重要的是，Tbx6在中胚层和心血管系统分化过程中的功能在低等动物和哺乳动物机体中是保守的，因此本文研究结果对于再生医学领域的相关研究具有非常广泛的应用意义。

除了发现Tbx6的广泛角色外，研究人员还表示，利用一种直接的基于重编程的方法或能筛选出调节细胞分化的重要转录因子；Tbx6对于中胚层的形成和随后的干细胞分化具有明显的效应，本文研究结果或能增强科学家们理解Tbx6在中胚层形成过程中所扮演的关键角色，同时也能帮助研究者开发新方法来改善当前再生医学领域的研究，从而开发出治疗多种人类疾病的新型干细胞疗法。

Loss of H3K27me3 Imprinting in Somatic Cell Nuclear Transfer Embryos Disrupts Post-Implantation Development

克隆动物（例如Dolly羊）是通过一种被称为体细胞核移植（SCNT）的方法创造的，其中，包含个体全套DNA的普通体细胞的细胞核被移植到重编程为全能细胞的卵细胞中，如果一切顺利，与供体基因一模一样的克隆体就会诞生，但是通常，实验并不那么顺利。例如，在Dolly出生之前，这一手工过程被重复了277次以上。

最近，日本理化研究所的科学家发现了改变DNA或组蛋白化学修饰的表观遗传因子是阻碍克隆正确发展的关键。

研究人员通过将Xist基因敲除，然后再注射Kdm4d信使RNA（mRNA），这种联合方法使大约20%植入细胞可以长到足月。研究表明，即使胚胎植入成功，它们常常也会出现异常，阻止正常发育，而且胎盘也有问题。

进一步研究表明，尽管受精胚胎和SCNT胚胎的表观遗传标记总体水平相似，但甲基化沉默的特定基因仍然存在差异。此外，科学家们还发现，一组特定基因并未在受精胚胎的母本染色体中表达，但是在SCNT胚胎中，却发现父本和母本染色体都有表达。因为这些基因被认为参与胎儿和胎盘发育，因此或许可以解释这些发育失败问题。

《Cell Stem Cell》先定他一个小目标，比如克服表观遗传障碍

Hoxc-dependent mesenchymal niche heterogeneity drives regional hair follicle regeneration

表皮组织再生在机体水平通常具有区域特异性，比如毛发的生长和再生，汗腺的分布，黑色素细胞在表皮的密度等，都在身体不同部位展现出了非常大的位置差异。在早期的发育生物学实验中，科学家先将不同部位的表皮和真皮分离，然后进行异位组合的移植实验，最终证明表皮细胞的分化命运决定源自真皮组织的信号；然而，具体编码不同部位真皮细胞的分子机制并不清楚。

为了研究区域特异性毛发再生能力的细胞和分子机制，研究人员以多毛突变体考拉鼠（Koa）作为切入点：Koa是由辐射造成的突变体，在其第15号染色体上有一段51Mb左右的染色体倒位，导致了Koa耳部和口鼻处的多毛表型，但是在倒位染色体的断点上并没有基因被打断，因此Koa突变表型的原因并不清楚。过去近20年对Koa突变基因的研究有过不同的结论，但都只是基因表达水平的检测，缺乏功能学实验的验证，而且报道最多的基因Trps1不能很好的解释看到的现象。

研究人员利用FACS分离了野生型小鼠的耳部和背部，以及Koa耳部的表皮细胞和真皮细胞，通过RNA高通量测序发现Koa断点附近的Hoxc基因在野生型小鼠的背部真皮和Koa耳部的真皮细胞内高表达，而在野生型小鼠的耳部不表达。

研究人员通过RNA in situ的方法进一步证明了，Hoxc基因主要在真皮乳头（Dermal Papilla，DP）细胞中表达。接下来，研究人员利用Crisper／Cas9技术在Koa染色体上敲除了9个Hoxc基因（Hoxc4-Hoxc13），发现伴随着Hoxc在真皮中表达量的下降，Koa的多毛表型消失了——这证明Hoxc 基因家族是导致Koa多毛的原因。

干细胞微环境如何影响细胞再生能力

A Linc1405/Eomes Complex Promotes Cardiac Mesoderm Specification and Cardiogenesis

同济大学生命科学与技术学院康九红教授课题组揭示了胚胎干细胞向心肌细胞分化过程中，基因间长链非编码RNA（lincRNA）通过联合转录因子以及表观修饰分子，实现精确调控下游心肌特化关键转录因子表达的重要机制。 

在该项研究中，康教授课题组发现，一条转录自中胚层转录因子Eomes基因邻近区域的lincRNA分子（linc1405）与小鼠心脏的正常发育密切相关。研究深入揭示了lincRNA联合Eomes及组蛋白修饰分子（WDR5和GCN5），特异性调控心肌胚层特化关键分子Mesp1基因增强子区域表观修饰环境的分子机制，并在小鼠体内证实lincRNA参与调节心脏发育和功能。 

生命科学专家表示，这一由lincRNA主导形成调控复合物的机制阐明，丰富了我们对非编码RNA参与心肌分化中基因表达调控网络的认识，将显著增加转录因子与表观修饰调控之间相互作用关系的复杂性和表观调控特异性，为全面阐释心脏发生发育过程的分子作用关系提供更多的线索和依据。

Epithelial Sodium Channel Regulates Adult Neural Stem Cell Proliferation in a Flow-Dependent Manner

德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑-路德维希-马克西米利安大学（LMU）的科学家们发现，离子通道介导的力信号对神经干细胞激活起关键作用。

古希腊有句格言：万物都处于流态（everything flows）。哲学家们用其来描述过去和更新之间不断变化的相互作用。这篇《Cell Stem Cell》将这个短语引入了一个全新的领域：以Magdalena Götz教授为首的研究团队发现，脑脊液的流动是神经干细胞更新的关键信号。

“神经干细胞位于‘神经生成干细胞龛’内，后者坐落于侧脑室（lateral ventricles）壁，这些部位与循环脑脊液高度接触。”

脑脊液为无色透明的液体，充满在各脑室、蛛网膜下腔和脊髓中央管内。有关脑脊液的作用目前尚未完全阐明，这篇文章指出了这种流体的一个全新信号功能，不是化学信号，而是物理信号。

（生物通）