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分子开关不仅仅是“on”或“off”
【字体: 大 中 小 】 时间:2018年09月12日 来源:生物通
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奥胡斯大学分子生物学和遗传学系研究人员与美国两所大学的合作研究表明,EF-Tu(或许还有其他GTP酶)的结构和功能实际上比以前人们认为的复杂得多。
GTP酶(GTPases)是一个非常庞大的蛋白质家族,家族成员参与控制细胞生长、分子转运、合成其他蛋白等。尽管GTP酶有许多功能,它们都共同遵循一个循环模式。GTP酶结合和水解三磷酸鸟苷(GTP)为二磷酸鸟苷(GDP)的能力受其他因子调节。迄今为止,人们普遍认为,当GTP酶与GTP绑定时,它的状态是激活的(on),当其与GDP结合时,它的状态是非活跃的(off)。因此,GTP酶有时也被称为分子开关。
细菌翻译延长因子EF-Tu也是一种GTP酶,在细菌蛋白质合成过程中起关键作用,它负责将构成细胞蛋白质的氨基酸转运至蛋白质加工厂——核糖体。之前,X射线晶体学研究表明,EF-Tu以两个明显不同的三维形状出现,取决于它是“开”(即与GTP结合)还是“关”(即与GDP结合)。因此,GTP/GDP的结合一直被认为是决定该因子构象的决定性因素。
然而,奥胡斯大学分子生物学和遗传学系研究人员与美国两所大学的合作研究表明,EF-Tu(或许还有其他GTP酶)的结构和功能实际上比以前人们认为的复杂得多。
Søren Thirup课题组的大肠杆菌EF-Tu X射线晶体学报告显示,它与GTP的变体,GDPNP结合亦可以导致“off”状态,其特点为更开放的结构。美国研究员Charlotte Knudsen的博士生Darius Kavaliauskas利用允许观测溶液中单个EF-Tu分子空间结构的荧光显微镜进行了进一步调查。
用荧光供体和荧光受体标记EF-Tu,当受体被一定波长的光照射时,光被吸收转换为具有新波长的光,受体捕获光后将其转换成第三种波长重新发射。在共聚焦显微镜下测量透射光,由此可确定溶液中数千个EF-Tu分子的供体和受体之间的距离,从而提供关于EF-Tu动力学相关信息。
GTP酶比预想的更具动态性
研究表明,在溶液中EF-Tu的结构并非一成不变,相反,当其与GDP或GDPNP结合时,EF-Tu变得极具动态,呈现出一种混合结构。当溶液中含有GDPNP时这种趋势是最明显的。只有与核糖体结合后,EF-Tu才会转变成预期的活性形式。
这些结果表明,在未来,GTP酶应该被视为除“on”和“off”外,具有更灵活形式的分子。GTP酶是万众瞩目的药物靶点,以细菌感染为例,原则上可以通过抑制EF-Tu治愈,另外GTP酶ras p21失调大约与30%的癌症有关,特别是某些致命性肺癌、结肠癌和胰腺癌。然而,到目前为止,这两个靶点仍无针对性药物,GTP酶其他灵活结构的发现可能有助于改变现状。
原文检索:E. coli elongation factor Tu bound to a GTP analogue displays an open conformation equivalent to the GDP-bound form . Nucleic Acids Research
(生物通:伍松)
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