三种技术全面鉴定癌症基因组中的结构变异

　　

美国索尔克生物研究所、宾夕法尼亚州立大学等研究机构的研究人员近日开发出一种整体化策略，对癌症基因组中的结构变异（SV）进行系统分析。《Nature Genetics》上的结果显示，非编码结构变异可能是被低估的突变驱动因素。

研究人员综合采用了几种方法对各种癌症和正常样本及细胞系进行分析，包括高通量染色质构象捕获（Hi-C）、全基因组测序（WGS）以及Bionano Genomics的Irys光学图谱。他们指出，每种方法都能够以不同的规模和分辨率来捕获结构变异。

这篇文章的共同通讯作者，宾夕法尼亚州立大学的助理教授岳峰（Feng Yue）表示：“每种方法本身只能查看一部分的结构变异，但当你整合三种不同方法的结果时，你可以得到最全面的癌症基因组视图。”

结构变异，包括倒位、缺失、重复和易位，是大多数癌症基因组的标志。结构变异的发现及其对基因结构和表达的影响大大促进了我们对肿瘤发生的认识。许多致癌基因都是染色体易位的产物，特别是造血系统恶性肿瘤。然而，尽管很重要，但鉴定癌症基因组中的结构变异仍具有挑战性。

在此次研究中，研究团队通过将Hi-C、测序和光学图谱的数据与新的计算流程相结合，确定了癌症基因组中的各种结构变异模式，而之前往往会错过。

通过Hi-C分析，他们发现了染色体之间频繁的相互作用，而这是正常细胞系所缺乏的。同时，他们还根据易位模式获得了复制时间的线索，并开始梳理结构变异的调控结果，包括那些影响DNA折叠以产生新的“拓扑结构域”（TAD）的结构变异。

“我们发现了许多因结构变异而导致的三维基因组结构改变的实例，如拓扑结合域的形成或分解，表明结构变异在肿瘤发生的基因错误调控中起到关键作用，”岳峰及其合作者写道。

通过对20个癌细胞系的Hi-C分析，研究人员揭示了所谓的“neo-TAD”，它们包含癌症驱动基因（如ERBB2或TERT）。此外，一些癌细胞系的基因表达数据强调表达变化可能源于调控改变，这是当基因组的三维结构发生变化而引入的。

“至于任何人的neo-TAD是否代表某种癌细胞类型的复发性改变，以及neo-TAD最终如何促成肿瘤发生，这些目前仍有待阐明，”作者指出。“不过，我们的分析表明，neo-TAD的产生是癌症基因组重排的常见结果。”

此外，研究人员也强调，他们以Hi-C为主的方法在检测小于1Mb的结构变异上的能力有限，而Bionano Genomics的Irys新一代光学图谱技术在检测复杂的结构变异和解析局部基因组结构方面表现优异，但无法检测到小的缺失和插入。

同时，研究人员表示，全基因组测序“在检测结构变异方面具有最高的分辨率，但在检测基因组中的复杂结构变异上不太成功”，强调了整体化策略的重要性。（生物通 薄荷）

原文检索

Integrative detection and analysis of structural variation in cancer genomes

https://doi.org/10.1038/s41588-018-0195-8