CRISPR将许下一个怎样的未来?

【字体: 时间:2018年09月17日 来源:生物通

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  近日,CRISPR界的女神Jennifer Doudna在《Science》杂志上发表了综述文章,展望了CRISPR-Cas技术的应用前景,从基因编辑和转录调控,到成像和诊断。

旷日持久的美国CRISPR专利之争终于落下帷幕。9月10日,美国联邦巡回上诉法院裁定,Broad研究所应获得基因编辑技术CRISPR的关键专利,而加州大学伯克利分校挑战失败。

然而,这并不妨碍Jennifer Doudna成为人生赢家。加州大学伯克利分校及其合作者在美国仍然拥有将CRISPR技术应用于cell-free系统的专利,并且在欧洲、中国等地都获得了CRISPR专利。

同时,Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier这对基因编辑领域的姐妹花也一直被认为是诺贝尔奖的有力争夺者。(吃瓜群众还表示,她俩大大提升了生命科学界的平均颜值。。。)

(左二:Emmanuelle Charpentier;左三:Jennifer Doudna)

明明可以靠颜值,人家偏偏要靠才华。Doudna每次发表的文章总能轻松占据生物媒体的头条。从2017年至今,Doudna实验室在行业顶级期刊CNS上发表的文章已经达到七篇,无怪乎被人们称为“CRISPR女神”。

近日,这位女神又联合同事在《Science》杂志上发表了题为“CRISPR-Cas guides the future of genetic engineering”的综述文章,展望了CRISPR-Cas技术的应用前景,从基因编辑和转录调控,到成像和诊断。

“CRISPR-Cas系统的多样性、模块化和高效率正在推动一场生物技术的革命。RNA引导的Cas酶已成为操纵动植物基因组的工具,它正在加快基础研究的步伐,并实现临床和农业上的突破。”

——Gavin Knott & Jennifer Doudna

基因编辑

尽管来自化脓性链球菌的Cas9是最常用的Cas效应物,但它并不是进化军备竞赛中的唯一产物。细菌和古细菌已经进化出许多功能不同的CRISPR-Cas系统。近年来,人们又陆续发现了Cas12a(以前称为Cpf1)和Cas13a(以前称为C2c2)。这些系统将CRISPR-Cas的适用范围扩展到基因编辑之外。

尽管如此,精确的基因组编辑仍然是CRISPR革命中的最前沿。除了寻找复杂疾病的药物靶点,Cas介导的基因编辑还实现了全基因组范围的基因功能筛查。在农业上,它带来了改良的作物。在临床上,它有望治疗遗传病,如杜氏肌营养不良症(DMD),以及神经系统疾病等。

转录调控

Cas9是一种模块化平台,具有独立的DNA结合域和核酸酶结构域。通过突变核酸酶结构域,人们产生了催化活性缺失的Cas9(dCas9),它将蛋白质或RNA组分招募到特定的基因座,从而干扰转录,但不会永久改变DNA。dCas9已经应用在多种细胞上(包括免疫细胞和神经元),实现快速、特异和多重的基因knockdown。

不过,挑战还是存在的。dCas9-效应物的融合仍然具有复杂的脱靶效应,因为融合的催化结构域会靶向相邻甚至不相关的基因座。Doudna认为,未来人们应通过系统验证来控制不可预测的基因座效应,并且进一步提高特异性。

核酸成像

如今,研究人员尝试将dCas9与荧光报告基因融合,对活细胞中的重复性基因组位点进行成像。然而,对于非重复序列,这种方法的信噪比较低。克服信噪比的一种策略是将多个MS2 motif添加到sgRNA上。串联的MS2 motif作为高亲和力的结合位点,招募与荧光报告基因融合的MS2 motif结合蛋白,从而实现信号扩增。使用靶向RNA的RCas9让研究人员能够追踪活细胞中的RNA,检测临床上相关的重复扩增转录本。

核酸检测

基于Cas13a和Cas12a,研究人员开发出简单又便宜的平台,能够可靠检测低水平的核酸。张锋实验室利用Cas13a蛋白的天然RNase活性开发和优化了一种方法,包括SHERLOCK和SHERLOCK v2。Jennifer Doudna的实验室则利用Cas12a的非特异性ssDNA降解开发出另一种称为DETECTR的方法。未来,这些平台有望应用在临床中,实现经济的患者现场诊断(POCT)。

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