从单细胞分析，着手改善皮肤移植

科罗拉多大学Boulder分校的研究人员发现了皮肤在胚胎中开始发育的关键机制，揭示了出生缺陷（如腭裂）的遗传根源，并为烧伤患者开发更有功能的皮肤移植物铺平了道路。

　　

“这项研究描绘了皮肤从最初阶段是如何开始的。”9月13日，发表在《Developmental Cell》杂志上的论文通讯作者Rui Yi说。

每年有成千上万的人接受皮肤移植来修复烧伤、出生缺陷或伤口。医学上的进步，包括使用患者自身的皮肤细胞来生长新皮肤的干细胞疗法的出现，改善了皮肤移植。但替代皮肤往往缺乏重要成分，如毛囊，汗腺或神经末梢。

“皮肤是一个非常复杂的系统，我们现在正在做的再生甚至连复制它都还没做到，”分子、细胞和发育生物学副教授Yi说。“我们的首要目标是有朝一日能够再生出功能齐全的皮肤，要做到这一点，我们必须从根本上知道在最初发生了什么。”
为了这项研究，Yi和博士后助理Xiying Fan使用最先进的基因组工具和DNA测序技术，观察小鼠胚胎祖细胞在协调形成皮肤时发生了什么。

这项研究的重点是一种转录因子，一种能从基因组中读取遗传信息的蛋白质，称为P63，它主要存在于皮肤细胞中，在皮肤形成中起着关键作用。以前的研究表明，没有P63的小鼠没有皮肤以及会有畸形的四肢。

具有p63突变的人常有唇裂或其他牙齿和皮肤畸形。在成人中，p63功能丧失与转移性的癌症有关。

“我们早就知道，这种转录因子可能是皮肤发育的最重要因素。但我们还不知道的是它是怎么执行功能的，”Yi说。

利用荧光标记检测P63在细胞中的定位，以及RNA测序来检测基因表达模式，研究人员检测了9天至13天的妊娠期小鼠的细胞，即被认为是皮肤形成的时间。
他们发现P63负责开启至少520个基因并激活许多关键信号通路，包括Wnt通路（负责毛囊形成），Eda通路（对于毛囊、汗腺和牙齿的形成至关重要）和Notch途径（负责促使干细胞分化为表皮）。

他们还发现，这一过程比先前所认为的更早开始，并影响了控制皮肤和肢体形成的数千个基因组区域。

Yi说：“我们的研究为p63在皮肤发育开始时的关键作用提供了机制上的解释，并且揭示了人类p63突变如何导致这么多皮肤疾病的分子机制。”

他强调这项研究是在小鼠身上进行的，需要进一步研究人类细胞。

但是，如果在人身上可以重复，该研究结果可以帮助研究人员开发新的产前测试和治疗皮肤相关的出生缺陷。

这项研究还可以为开发诱导成体细胞表现得更像胚胎细胞并产生全功能皮肤的方法提供指导。

他说：“你不仅可以移植一块皮肤来覆盖你的身体，还可以让它再生，就像它刚开始正在经历发育一样。”

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原文检索：Single Cell and Open Chromatin Analysis Reveals Molecular Origin of Epidermal Cells of the Skin

（生物通：伍松）