戒毒——基因编辑表皮干细胞

改良皮肤移植物，快速降解药物，减少动物找药行为。

　　

目前，治疗可卡因成瘾或过量服用缺少批准药物。频繁暴露往往让人对这类药物越来越不敏感，导致更强或更频繁地剂量使用，典型的后果是上瘾。即使长时间戒断，往往也会复吸。

9月17日，《Nature Biomedical Engineering》杂志报道了一篇来自芝加哥大学麻醉和危重病学教授Ming Xu课题组和癌症研究助理教授Xiaoyang Wu课题组的文章。他们描述了一种新方法，在小鼠身上测试结果显示可降低可卡因欲望，预防过量服用。

“我们开发了一种能高效降解可卡因的酶，”Xu说。“我们用CRISPR基因编辑工具在细胞中引入这个目标基因而不影响其他基因。我的同事Xiaoyang开发了一种技术，可将转基因皮肤细胞移植到免疫活性受体（immunocompetent recipient）中，在技术上为我们省去了很多麻烦。”

这种名为丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）的酶能够降解可卡因，但是其半衰期很短，以至于肌肉注射药效十分有限。

为了制备长效BChE，作者从新生小鼠中收集初级表皮基底祖细胞/干细胞，使用CRISPR将工程化人类BChE送入细胞。

然后，再利用Wu开发的技术制备皮肤类器官并将它们移植回供体动物，持续表达分泌hBChE进入血液。这有效地保护了小鼠免受可卡因诱惑和复吸，甚至可以降低小鼠因接触致死剂量可卡因的死亡率。

作者认为，皮肤基因疗法可作为治疗其他非皮肤病的一种安全有效方法，包括药物滥用等等。这是一种从未探索过的方案。“我们证明工程皮肤移植可以有效地向体内输送hBChE，预防找药行为和过食可卡因。”

小鼠对注入体内的干细胞耐受性良好，移植皮肤细胞表现出正常的表皮分层、增殖和细胞死亡。接受皮肤移植的小鼠血液净化可卡因的速度比正常小鼠快得多，它们能耐受过量的可卡因，而这种剂量对未受保护的小鼠来说100%致死。

治疗后的小鼠比未经治疗的小鼠进入可卡因使用环境的几率降低，但是它对酒精药物摄入没有免疫。

“我们的研究表明，通过移植转基因干细胞，可以在体内长期表达活性可卡因水解酶，表皮干细胞用于体外基因治疗，在高效的前提下，风险最小。”

作者指出，皮肤移植方案在烧伤创面以及白癜风等皮肤遗传疾病方面的临床应用已经开展几十年了。这些再生皮肤移植物是稳定的，并被证明可长期存活。

在具有完整免疫系统的宿主小鼠中，皮肤源性hBChE可稳定表达超过10周，而且hBChE水平没有显著降低。这表明皮肤环境可能限制了对hBChE的潜在免疫反应。

该研究中，最老的小鼠现在已经12个月大，而且是健康的，说明皮肤基因疗法是可行的。“总之，我们的研究结果显示，皮肤基因疗法有望成为未来治疗可卡因滥用的一种安全和成本效益高的治疗方案。”此外，按这个思路，它在酒精、尼古丁和阿片类药物滥用领域也具有潜在用途。

在美国，大约5%的青年人（18至25岁）至少吸食过一次可卡因，超过90万美国人依赖或滥用这种流行但非法的毒品。

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原文检索：Genome-edited skin epidermal stem cells protect mice from cocaine-seeking behaviour and cocaine overdose

（生物通：伍松）