Nature:Cryo-EM技术解析重要蛋白的结构

【字体: 时间:2018年09月27日 来源:生物通

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  美国范安德尔研究所(Van Andel Research Institute)领导的研究团队首次揭示了TRPM2蛋白的原子级结构,这种蛋白有望成为阿尔茨海默病和双相情感障碍等疾病的药物靶点。

  

美国范安德尔研究所(Van Andel Research Institute)领导的研究团队首次揭示了TRPM2蛋白的原子级结构,这种蛋白有望成为阿尔茨海默病和双相情感障碍等疾病的药物靶点。这项成果于近日发表在《Nature》杂志上。

TRPM2蛋白遍布全身并且参与调节核心体温,介导免疫应答和控制细胞凋亡。它受到一系列刺激而激活,包括氧化应激在内,而氧化应激是由化学失衡引起的,并与许多神经系统疾病有关。

这项研究的通讯作者之一、范安德尔研究所的助理教授杜鹃(音译,Juan Du)表示:“TRPM2对健康功能至关重要,不过到现在为止,我们还缺乏对其结构和作用机制的了解。我们希望这些研究结果可以作为一张示意图,为一系列的神经系统疾病设计出更好的药物。”

在此次研究中,研究团队使用了先进的冷冻电子显微镜(Cryo-EM)。这台由FEI公司(现在已被赛默飞公司收购)开发的Titan Krios显微镜十分强大,能够观察大小为发丝直径万分之一的分子。

TRPM2的原子级图像呈现出一个钟状结构,在钟的肩部有一个跨膜结构域,在边缘上有一个展开的NUDT9-H结构域。他们还揭示了ADPR(一种与氧化应激和代谢相关的信使分子)的新型药物结合位点,推翻了TRPM2在NUDT9-H结构域与ADPR结合的普遍观点。这些结果为药物设计提供了有价值的细节,有望助力温度相关疾病和神经退行性疾病的治疗。

“尽管我们知道TRPM2是许多生物过程的重要组分,也是大有希望的药物靶点,但我们并不确切地知道它是什么样的,以及它是如何起作用的,”另一名通讯作者吕魏(Wei Lü)博士说。“今天的研究结果改变了这一点,不过要更全面地了解这些重要分子,还有很长的路要走。”

TRPM2属于TRP超家族,这组蛋白质介导对感觉刺激的反应,比如疼痛、压力、视力、温度和味觉等。这些离子通道蛋白质位于细胞膜内,充当化学信号进出细胞的守门人。TRPM亚家族所包含的八种蛋白质也属于这一群体中的一部分。

迄今为止,TRPM2是第四个原子级结构被解析的TRPM蛋白质,也是范安德尔研究所解析的第二个TRPM蛋白质。去年12月,吕魏和杜鹃等人揭示了TRPM4蛋白的结构,它在调节大脑血液供应中发挥作用。(生物通 薄荷)

原文检索

Architecture of the TRPM2 channel and its activation mechanism by ADP-ribose and calcium

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