癌症劫持了肠道微生物!

【字体: 时间:2018年10月01日 来源:生物通

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  癌症需要能量以保证快速增值。它以葡萄糖的形式获得能量,实际上消耗了如此多的葡萄糖,以至于临床已经开始使用一种通过寻找极端葡萄糖消耗的区域,确诊癌症的方法——哪里有消耗,哪里就有癌症。

  

癌组织如何得到这些葡萄糖?科罗拉多大学癌症中心发表在Cancer Cell杂志上的结果显示,白血病(血癌)削弱了正常细胞消耗葡萄糖的能力,从而留下更多的葡萄糖来供应自己生长。

“白血病细胞产生一种类似糖尿病的条件,减少葡萄糖进入正常细胞,因此,白血病细胞有更多的葡萄糖可用。也就是说它们从正常细胞中窃取葡萄糖以促进肿瘤生长。”科罗拉多大学癌症中心研究员Craig Jordan博士和科罗拉多大学医学院,血液学分部主任,Nancy Carroll Allen血液学教授说。

与糖尿病一样,癌症的策略依赖于胰岛素。健康细胞需要胰岛素来使用葡萄糖。在糖尿病中,要么胰腺分泌的胰岛素不足,要么胰腺组织不能对胰岛素作出反应,因此细胞在血液中葡萄糖积累的同时被饿死。目前的研究表明,白血病以两种方式产生类似的葡萄糖累积。

第一种,肿瘤细胞诱骗脂肪细胞过度产生一种称为IGFBP1的蛋白质。这种蛋白质使健康细胞对胰岛素敏感性降低,这意味着当IGFBP1高时,使用葡萄糖比IGFBP1低时需要更多的胰岛素。除非胰岛素的供应增加,高IGFBP1意味着健康细胞的葡萄糖消耗下降。(这种蛋白也可能是连接癌症和肥胖的链条中的一环:脂肪细胞越多,IGFBP1就越多,癌症可获得的葡萄糖也就越多。)

当然,癌症还有第二种策略,即确保胰岛素产量不会增加以满足IGFBP1增加的需要。事实上,癌症使胰岛素产量下降。在很大程度上,他们是在肠道里这样做的。

“在进行这种系统分析的过程中,我们意识到一些有助于调节葡萄糖的因素是由肠道或肠道内的细菌产生的。我们到那里看看,发现白血病动物体内的微生物组成与对照小鼠不同。”Jordan说。

白血病小鼠肠道的一个主要区别是缺少一种被称为类菌体的细菌。这些类菌体产生短链脂肪酸,进而为肠道内层细胞的健康提供营养。没有类菌体,肠道就不健康。目前的研究表明,没有类菌体,肠道健康将在很多方面受损害,特别是帮助癌症方面导致的损害。

有一种解释是肠促胰岛素损失。当血糖升高时,例如在你吃东西之后,你的肠道会释放出肠促胰岛素,肠促胰岛素会压低血糖,降低血糖回到正常范围。通过肠道工作,白血病使这些肠促胰岛素失去活性,使血糖保持在高于应有的水平。白血病也会抑制5-羟色胺的活性。5-羟色胺是一种众所周知的“感觉良好”的化学物质,有助于调节情绪,在许多抗抑郁药中有发现。但是5-羟色胺对于胰腺中胰岛素的分泌也是必不可少的,通过攻击5-羟色胺,白血病降低了胰岛素的分泌(因此,降低葡萄糖消耗)。

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胰岛素分泌减少和胰岛素敏感性降低的结果是,癌症从两个方面削弱了健康细胞对胰岛素的使用:健康细胞需要更多的胰岛素,正如可用的胰岛素减少一样。很少胰岛素被健康细胞使用,为癌症留下了更多的葡萄糖。

“这是一个典型的寄生虫技巧:利用主人做的事情,为了自己的目的而颠覆它。”Jordan说。

有趣的是,正如寄生虫可能吃掉宿主的食物导致营养不良一样,癌症的能量窃取可能在癌症患者常见的疲劳和体重减轻中起到作用。
“相当普遍的观点是癌症患者有一种叫做恶病质的症状,基本上都会消瘦,体重减轻。如果是癌症引起全身性的改变,导致正常能量储存的消耗从而导致消瘦,这可能是这个故事的一部分。”Jordan说。

然而,Jordan和他的同事们,包括第一作者Haobin Ye博士,不仅展示了白血病是如何使健康细胞消耗葡萄糖失调,还展示了如何重新调控这种消耗。

“当我们使用药物来重新校准葡萄糖系统时,我们发现我们可以恢复葡萄糖调节并减缓白血病细胞的生长。”Ye说。

这些药物发挥功效的机理出人意料地简单。一种是5-羟色胺(serotonin),另一种是三丁基甘油(tributyrin),一种在黄油和其他食物中发现的脂肪酸。补充5-羟色胺代替了被白血病所抑制的5-羟色胺,而三丁基甘油帮助取代了由于类菌体丢失而缺失的短链脂肪酸。

该研究组称之为联合Ser-Tri疗法。他们表明这不仅仅是一个理论。Ser-Tri治疗导致胰岛素水平的恢复和IGFPB1的减少。使用Ser-Tri治疗的白血病小鼠比没有使用的小鼠活的时间更长。在将白血病引入小鼠体内22天后,所有未治疗的小鼠都已死亡,而用Ser-Tri治疗的小鼠中有一半以上仍然存活。

连续的工作表明,癌症可能依赖于在有限的能量下与健康细胞竞争的能力。健康组织有策略来调节胰岛素、葡萄糖以及其他控制能量消耗的因素;癌细胞有策略来颠覆这种调节,目的是获得更多的能量供它们自己使用。

“我们现在有证据表明,我们在小鼠模型中观察到的对于白血病患者也是如此。” Ye说。

了解癌症用来平衡身体能量系统的这些机制有助于医生和研究人员学会掌握有利于健康细胞的能量体系。
“这使我们可以系统地去治疗白血病细胞并支持正常组织的观念更强烈。”Jordan说。“这可能是限制肿瘤生长的部分方法。”

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原文检索:Subversion of Systemic Glucose Metabolism as a Mechanism to Support the Growth of Leukemia Cells

(生物通:伍松)

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