两篇Nature发现内含子的新作用：帮助细胞应对压力

两项最新研究再次驳斥了非编码序列“垃圾DNA”的说法，证明后者在细胞生长的调节中起重要作用。

　　

生物通报道：一直以来，科学家们对许多真核蛋白编码基因中散布的没有明显生物学功能的非编码DNA片段到底起什么作用感到困惑。这些被称为内含子的序列通常在转录和翻译的时候，从它们的原始序列剪接出来并在蛋白质产生之前迅速被破坏。

1月16日Nature杂志上发表的两项最新研究意外发现了内含子的新作用（至少在酵母中）——许多内含子在剪接后很长一段时间都滞留在细胞中，并且在压力条件下调节细胞生长过程中扮演了重要角色。

伦敦大学学院的遗传学家Jürg Bähler（未参与该项研究）评论说：“这让人非常惊讶和兴奋，像内含子这种通常被认为是废物的东西在饥饿等某些生理条件下，竟然可以起到如此巨大的调节作用。”

自1977年内含子被发现以来，针对它们为什么存在，科学家们已经提出了几种理论，例如，内含子可能可以通过延迟将DNA转化为蛋白质所需的时间，发挥调节基因表达的作用。内含子还帮助选择性剪接，这是一种允许核糖体从单个基因组装多种不同蛋白质的过程。但是，人们还是认为内含子没有多大用处，加拿大谢布克大学的遗传学家Sherif Abou Elela说。

在最新两项研究中，Elela与Whitehead研究所的David Bartel两个研究组分别通过不同的方法独立发现了内含子在酵母中的功能。

生物学家Bartel领导的研究组是偶然获得了这一发现：在一项无关的研究中，Bartel实验室的一位博士生Jeffrey Morgan通过酵母细胞RNA测序发现了许多内含子片段，而这些细胞正处于悬浮培养，细胞生长减少的阶段，研究人员认为这表明内含子在细胞中积累，而不是降解。

经过进一步调查，研究小组发现了有34个内含子（大约占据11％的酵母内含子）看起来非常稳定并且在剪接体复合物周围徘徊，“看起来它们仍然与这些剪接体组件相关联，这能防止它们降解，”Bartel解释说，当时他们还不确定这是为什么。

为了评估这些异常稳定的内含子的潜在生物学作用，研究小组利用CRISPR从酵母基因组中删除了几个内含子，比较突变细胞与正常细胞的生长。在营养资源丰富的时候，与野生型细胞相比，突变细胞更加蓬勃生长；而当资源稀缺时，野生型细胞还能繁盛生长，但突变细胞不能，由此研究人员认为这些稳定的内含子可以帮助细胞减缓繁殖条件下的生长，同时帮助细胞在饥饿期间持续更长时间。

由Elela领导的另一个研究小组则系统地构建了一个由295个酵母菌株组成的文库，其中每个菌株都有一个不同的内含子缺失（这源自该团队于2002年启动的一个项目）。

缺失内含子在营养不良的环境中会阻碍细胞生长，这与Bartel的结果类似，但在资源充足时对细胞几乎没有影响。Elela的研究小组发现，酵母基因组中的许多内含子（大约90％）在被剔除时会发生这种效应。

由于尚不清楚内含子如何在饥饿条件下促进细胞存活发，两个小组都提出了一种机制，认为这些内含子可以使剪接体杂乱，防止它剪接新转录的内含子。在营养稀缺的环境中，这将有利于细胞的存活，因为它可以防止在没有足够资源的环境中尝试生长，浪费能量。

Elela小组的其他实验表明，在饥饿细胞中，内含子抑制蛋白质生成所必需的核糖体蛋白基因的表达。他认为这表明内含子允许更少的这些基因被剪接和翻译，最终减缓细胞代谢，减少能量消耗，帮助细胞存活更长时间。

另一方面，在繁殖条件下，减缓细胞代谢将是有害的，基于其他实验，研究人员提出了一个模型，其中TORC1途径（一种控制酵母生长以响应营养物质的关键信号级联）启动营养贫乏环境中内含子的积累。最终，这将有助于细胞在压力下更好地应对，确保细胞不会消耗宝贵的资源， “富日子里的垃圾是穷日子里的宝贝，”Elela说。

对于Bähler来说，这个想法很有意义。他指出TORC1途径可以调节核糖体蛋白的产生，但具有不同的机制，因此内含子积累“似乎可以说是处于剪接水平的额外控制方式”。

（生物通：万纹）

原文标题：

J.T. Morgan et al., “Excised linear introns regulate growth in yeast,” Nature, doi:10.1038/s41586-018-0828-1, 2019.

J. Parenteau et al., “Introns are mediators of cell response to starvation,” Nature, doi:10.1038/ s41586-018-0859-7, 2019.