Cell杂志最受关注的八篇文章（1月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前五名下载论文为：

Identifying cis Elements for Spatiotemporal Control of Mammalian DNA Replication

佛罗里达州立大学的一个研究小组解开了一个古老的谜题——细胞的关键过程到底是如何进行监控的，这对于未来遗传学研究意义重大。

对于细胞来说，DNA等遗传物质定期进行复制，是所有生物体必不可少的过程，这决定了包括从头发颜色，到生物体对疾病的反应等。DNA复制是在20世纪50年代后期发现的，之后虽然全球各地的研究人员都试图了解这一过程是如何被调节的，但依然有许多未解之谜。

“这真是一个谜，”Gilbert说，“复制似乎对我们试图干扰它所进行的各种尝试都能避开。虽然现在我们已经详细描述了DNA复制过程，发现了它在不同细胞类型中的变化，以及在疾病中被破坏的情况。但直到现在，我们还找不到最后一块拼读——控制元件。”

在这项最新研究中，Sima在DNA分子上尝试检测了近一百个基因突变，希望能更好地解释复制过程的工作原理。但令人沮丧的是，效果不佳。

之后，他们用尽可能高的3D分辨率的方法分析了DNA的单个片段，发现DNA分子上的三个序列经常相互接触。为此研究人员利用先进的基因编辑技术CRISPR同时删去了这三个区域。

UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors

我们的DNA不断受到攻击，包含我们遗传信息的微妙分子极易受环境因素（如辐射）、空气中的化学物质以及吃进去的食物等各种因素影响。基因组的不稳定性会导致遗传疾病、慢性病和癌症倾向。

特拉维夫大学的一项新研究发现，一种名为泛素4（ubiquilin-4）的蛋白质水平升高是基因组不稳定的新生物标志物。研究发现，泛素4参与保护基因组免受DNA损伤，而过多的泛素4却是有害的。当肿瘤细胞中的泛素4数量增加时，这些细胞更容易发生基因组不稳定，加速肿瘤发展使其对常用的癌症治疗方法产生抵抗力。

根据这项新研究，在不断受到损伤因子攻击的情况下，人体DNA损伤反应是保持基因稳定性的关键。这种反应是由一个广泛的、微调好的信号网络组成的，该网络包括一支完全致力于这项任务的蛋白质“常备军”，以及帮助解决基因组完整性而临时招募的储备蛋白质。

1995年，Shiloh实验室发现了编码基因组稳定之门的主要哨兵之一，蛋白共济失调毛细血管扩张症突变（ataxia-telangiectasia mutated，ATM），这一发现引起了极大轰动，确定了导致一种严重的基因组不稳定综合征，共济失调毛细血管扩张症（A-T）的基因突变。

ATM在DNA损伤反应中也起着关键作用，它动员了一个广泛的信号网络来响应长DNA分子的撕裂。它让许多蛋白质产生细微的化学修饰，使它们脱离正常职责去执行损伤控制。

Cell：癌症诊断新生物标志物

Reversible de-differentiation of mature white adipocytes into preadipocyte-like precursors during lactation

乳房组织在进行母乳喂养之前需要发生天翻地覆的变化，在这个期间脂质填充的脂肪细胞基本上会消失，为产奶腾出空间，而后一旦断奶了，细胞就会再次回来。这真是一个神奇的过程。

虽然此前科学家们已经发现了脂肪细胞消失的现象，但这些脂肪细胞如何变化的，在周期中如何觉得细胞命运的仍然是个谜，是细胞死亡了，还是变成了另一种细胞类型呢？这些都有待解答。

为了寻找答案，来自德州大学西南医学中心的Philipp Scherer研究小组充分利用了实验室的AdipoChaser小鼠，这种小鼠体内的成熟脂肪细胞被染成了蓝色，并且永久保留。

研究人员人员发现，在怀孕和哺乳期间，这些大的蓝色脂肪细胞会逐渐改变形状，变得越来越小。“在形态上，这是一个非常戏剧性的改变，”文章作者之一，博士后Annabel Wang说（现在在加州医院开始构建自己的实验室）。

脂肪细胞也改变了它们的基因表达和细胞属性（ identity）——Wang通过单细胞RNA测序，发现这些细胞去分化，变成了脂肪细胞前体。然后，当乳房组织恢复到其怀孕前的状态时，这些前体又会分化成脂肪细胞。

谁说哺乳期会变胖？《Cell》发现脂肪细胞的“72变”

Human Semaphorin 3 Variants Link Melanocortin Circuit Development and Energy Balance

1月17日，发表在Cell杂志的一篇文章，在剑桥大学Sadaf Farooqi博士、洛杉矶儿童医院的Sebastien Bouret博士带领下，研究团队发现了指导大脑发育过程的关键基因。

“我们知道大脑里有个叫下丘脑的区域，在调节食物摄入和血糖方面起着非常重要的作用，”Bouret解释说，他也是南加州大学凯克医学院的儿科副教授。

多年来，肥胖流行趋势研究一直聚焦于下丘脑。在美国，肥胖影响了将近1400万儿童和青少年。“我们还不明白，下丘脑的回路是如何被组织起来的，以及什么才是控制这个过程的关键。”理解这些内容很重要，因为只有建立正确电路，大脑才能最终执行复杂的功能，比如保持适当体重。

为什么某些脑细胞连接到一个区域，而专门避开其他邻近细胞呢？Bouret实验室致力于研究大脑如何实现精准布线，并发现形成特定、复杂连接过程中的不利影响，以解决儿童肥胖发育问题。

Bouret正在研究一组信号素分子（semaphorins），它们在发育中的下丘脑内大量存在。脑细胞释放信号素与其他脑细胞通讯。这些信息充当一种线路图，引导细胞接近或远离其他细胞。但是，当线路图不能正常工作时，大脑会发生什么呢？Bouret实验室的Sophie Croizier博士阻断了下丘脑细胞中的信号素信号，她发现脑细胞不再像人们想象的那样生长，表明信号素为其提供了一张必要的地图。除了无法建立联系外，临床前模型中，信号素功能丧失也会导致体重增加。“我们看到，信号素在引导和塑造下丘脑电路发展，这些电路最终调节卡路里的摄取，”Bouret解释说。

Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle

意大利特伦托大学等机构的研究人员通过测序人类微生物组样本中的9,000多个宏基因组，发现了超过15万个微生物基因组，其中大多数是此前未知的。这项重要成果于上周发表在《Cell》杂志上。

人体微生物组对健康的重要性不言而喻，但其整体多样性仍不为人所知，特别是肠道以外的部位和西方以外的人群。于是，特伦托大学Nicola Segata领导的研究团队对涵盖不同人群、身体部位、生活方式和年龄的9,000多个宏基因组进行分析，发现了近5,000个物种，其中77%不存在于公共数据库中。

“我们在遗传上对大量细菌和古细菌进行了鉴定和分类，它们是人体微生物组的一部分，但到目前为止尚未探索，也尚未鉴定，”Segata谈到。“我们还观察到，许多微生物很少出现在西方人群中，这也许是工业化进程的间接后果。”

研究人员利用大规模的宏基因组组装方法，从短读长测序所产生的9,316个宏基因组中重构细菌和古细菌基因组。这些宏基因组来自46个数据集，涵盖了不同人群、身体部位和宿主年龄的样本。他们从中重构了154,723个基因组。

之后，他们利用all-versus-all遗传距离定量和聚类方法，将这些基因组归到约5,000个物种水平的基因组bins（SGB）。大约4,930个SGB来自22个已知的门，还有345个无法分配到任一分类。

研究人员指出，77%的SGB代表了不存在于公共数据库中的未知物种。这些未知的SGB（uSGB）增加了宏基因组reads的比对能力。粪便样本的比对能力从67.76%提高到87.51%，而口腔样本也从65.14%提高到82.34%。此外，非西方人群的肠道微生物组比对能力也大大提高，目前达到83%。
Cell：大规模微生物组分析发现了数千个新物种

（生物通）