Science子刊：你从未听说过的常见基因突变

　　

如果你生活在美国，你可能接触不到多少导致肺结核的微生物，你遇到结核杆菌的几率很低。但是，如果你不巧携带了肺结核易感基因，那么也许危险无处不在。

洛克菲勒研究所的科学家发现，肺结核病易感基因确实存在，而且这种变异惊人地普遍。

研究人员还发现，这些基因突变剥夺了免疫系统对抗同一细菌家族（分枝杆菌）的能力。两项研究结果发表在Science Immunology，阐明了为什么有些人易受细菌感染的分子基础，本研究还指出了治疗或预防某些肺结核（TB）的策略。

第一篇文章：你从未听说过的最常见的基因突变

全世界大约五分之一的人已经感染了结核分枝杆菌，这种细菌引起结核病。其中，最多只有10%出现症状，大多数感染者的免疫系统拥有健全的对抗细菌的工具。然而，当这些工具不存在或功能不正常时，感染者的肺部和其他器官就会损伤，甚至导致死亡。

为了更好的理解为什么只有一些人容易患结核病，Jean-Laurent Casanova与世界各地的临床医生合作，从活跃形式的结核病患者身上采集DNA样本。通过比对研究人员发现，编码TYK2酶的基因拥有两个特定变异拷贝的人，患结核病的风险更高。此外，这种遗传状况相当普遍。

“在欧洲人中，每600人中就有1人有两份这种类型的变体，在其余人口中，该比例大约为1000:1或10000:1，这仍不罕见，”Casanova说。“从这些数字来看，很多人都有结核病的遗传倾向，然而这并不是说这些人真的会患上结核病。”

简单的说，如果人类不接触结核分枝杆菌，就不会获得结核病。在美国和欧洲，暴露在这种微生物下的风险很低，所以一个携带TYK2突变的纽约人，除非他去了一个细菌猖獗的地方，否则即使遗传上是脆弱的，也不太可能感染结核病。

“在纽约，大家可能拥有这种突变，但是患结核病的风险实际上是零。但是，如果这些人去到非洲的某结核病医院工作，那么他患结核病的可能性很高，比没有遗传变异的人高出百分之一，”Casanova说。

历史上，有TYK2突变的人可能不知道自己有这种易感性，直到为时已晚。现在研究人员确定了这一危险因素，那么他们去常见的结核病区旅行前就可以通过基因测试以确定是否易患疾病。

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第二篇文章：免疫洞察力

结核分枝杆菌属于一类更广泛的微生物，分枝杆菌（mycobacteria），这些细菌大多无处不在，但并无害处。

“这些细菌存在于自来水或三明治中，它们无处不在，”Casanova说。“与结核分枝杆菌相比，它们中的大多数毒性很弱，对绝大多数人来说不会导致疾病。”

然而，对一小部分人来说，常见的微生物会导致严重感染，这种情况被称为分枝杆菌病的孟德尔易感性（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD）。最近，Casanova和同事们发现了这种疾病的两个新遗传原因，一个是免疫细胞蛋白IL-23受体缺乏，另一个是类似的IL-12受体缺乏。

IL-12和IL-23都能促进γ干扰素产生，γ干扰素是一种有助于抗真菌感染的免疫分子。当细胞不能分泌正常水平的干扰素时，它们就容易受到广泛的、低毒的分枝杆菌影响，发展为MSMD。研究人员发现，IL-12和IL-23受体同时受到突变影响的人这种情况的风险最高。

尽管这两种蛋白各自都很重要，但有时，它们的功能有些冗余。因此，大多数只缺少IL-12或IL-23受体的人都没事。但是如果两者都缺，那么你体内的干扰素产量就非常低了，几乎肯定会发展成这种情况。

此外，除了阐明MSMD的一个新遗传原因以外，这项研究还帮助科学家理解了为什么TYK2突变可能使人患结核病。原因是，当这种酶功能受到干扰以后，细胞对IL-23的反应变得不正常，产生的γ干扰素更少。低水平的干扰素足以抵抗毒性较差的细菌，但是它们无法抵抗像结核分枝杆菌这种较为强悍的微生物。

“IL-23的作用是诱导γ干扰素，而且它可以在药房买到，事实证明，如果你携带TYK2突变，你可能需要用这种药进行预防或治疗，”Casanova说。

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原文检索：Tuberculosis and impaired IL-23–dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant. DOI: 10.1126/sciimmunol.aau8714

Human IFN-γ immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23. DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6759

（生物通：伍松）