廉价抗癌药“双硫仑”临床试验现状

　　

2017年12月底，来自丹麦、捷克和美国的跨国研究小组在Nature杂志上报道了廉价戒酒药“双硫仑（disulfiram）”，商业名戒酒硫（Antabuse）阻断癌细胞生长、甚至清除癌症的细胞代谢机理，为该药的抗肿瘤新用途扫清了最后的障碍。世界顶级期刊揭示“戒酒药”对恶性肿瘤疗效显著

为推进该药物疗法，时隔一年，临床试验方面获得了哪些进展？在NIH国立医药图书馆clinicaltrials.gov网站有记录的双硫仑抗癌相关临床试验包括：

1	Phase II Trial of Disulfiram With Copper in Metastatic Breast Cancer	Recruiting
2	Safety, Tolerability and Efficacy of Disulfiram and Copper Gluconate in Recurrent Glioblastoma	Completed
3	Disulfiram Plus Arsenic Trioxide In Patients With Metastatic Melanoma and at Least One Prior Systemic Therapy	Terminated
4	Disulfiram in Patients With Metastatic Melanoma	Completed
5	Disulfiram and Copper Gluconate With Temozolomide in Unmethylated Glioblastoma Multiforme	Recruiting
6	Phase I Study of Disulfiram and Copper Gluconate for the Treatment of Refractory Solid Tumors Involving the Liver	Completed
7	Bioavailability of Disulfiram and Metformin in Glioblastomas	Recruiting
8	Disulfiram and Chelated Zinc for the Rx of Disseminated Mets Mel That Has Failed First Line Therapy	Completed
9	Study of Recurrent Prostate Cancer With Rising Prostate Specific Antigen (PSA)	Completed
10	A Phase Ib Study of Intravenous Copper Loading With Oral Disulfiram in Metastatic, Castration Resistant Prostate Cancer	Recruiting

11	Disulfiram and Gemcitabine Hydrochloride in Treating Patients With Unresectable Solid Tumors or Metastatic Pancreatic Cancer	Suspended
12	Disulfiram in Treating Patients With Glioblastoma Multiforme After Radiation Therapy With Temozolomide	Completed
13	Initial Assessment of the Effect of the Addition of Disulfiram (Antabuse) to Standard Chemotherapy in Lung Cancer	Completed
14	Disulfiram in Recurrent Glioblastoma	Recruiting
15	Disulfiram/Copper With Concurrent Radiation Therapy and Temozolomide in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma	Suspended
16	Disulfiram-Copper Gluconate in Met Pancreas Cancer w Rising CA19-9 on Abraxane-Gemzar, FOLFIRINOX or Gemcitabine	Not yet recruiting
17	A Proof-of-concept Clinical Trial Assessing the Safety of the Coordinated Undermining of Survival Paths by 9 Repurposed Drugs Combined With Metronomic Temozolomide (CUSP9v3 Treatment Protocol) for Recurrent Glioblastoma	Active, not recruiting

1、双硫仑联合铜治疗转移性乳腺癌二期临床（NCT03323346）；捷克奥洛穆茨大学医院承担患者招募和赞助等工作，赞助者之一Marian Hajduch博士和捷克帕拉茨基大学承担项目调查工作。该项目起始日为2017年9月29日至2020年9月30日。预计志愿者将达150名。患者在治疗阶段每天晚饭后服用一粒400mg的双硫仑（Antabus），如果出现不耐受，则降至每天200mg。患者需避免摄入酒精。铜补充剂将与双硫仑分开服用，早餐后，患者服用一粒铜膳食补充剂（例如STARLIFE或Copper Star），相当于2mg的铜元素。

2、双硫仑联合葡萄糖酸铜食品补充剂治疗复发性胶质母细胞瘤的安全性、耐药性和有效性（NCT03034135）；评估双硫仑联合葡萄糖酸铜（DSF-Cu）疗法对复发性胶质母细胞瘤（GBM）的抗肿瘤作用的多中心、开放标签、单臂研究的主要测试完成时间是2017年1月27日，研究最终完结日期是2018年11月7日，患者在常规标准治疗期间每天服用DSF-Cu（口服剂量为80mg/1.5mg，一天三次），并接受TMZ治疗约6个月，每8周对患者进行一次反应评估，该项目已经完成，所有24名患者将在最后一次服用DSF-Cu后继续为期2年的随访，结果暂未在网站公布。

3、双硫仑联合三氧化二砷治疗转移性黑色素瘤I期和II期临床试验（NCT00571116）；由加州大学欧文分校赞助和提交资料，参与患者15人项目截止于2012年8月，但是随后研究发起人撤回了提交的研究结果。 

4、双硫仑治疗四期黑色素瘤（NCT00256230）；项目状态已完成，周期2005年11月21日至2016年12月8日，参与患者7人，测试机构Chao Family 综合癌症中心，赞助人John P. Fruehauf，结果未在网站公布。

5、双硫仑联合葡萄糖酸铜以及Temozolomide治疗多形性成胶质细胞瘤（NCT03363659）；正在招募志愿者。

6、双硫仑联合葡萄糖酸铜治疗难治性肝脏实体瘤I期临床研究（NCT00742911）；项目状态已完成，周期2008年8月28日至2014年10月31日，研究主体是美国犹他大学，21名参与患者，结果未公布。

7、双硫仑和糖尿病药二甲双胍在胶质母细胞瘤中的生物药效率（NCT03151772）；该项目正在招募志愿者，预计样本量为40名患者，由瑞典萨尔格伦斯卡大学医院牵头，起始日期为2018年1月29日至2019年6月。

8、双硫仑联合螯合锌治疗一线治疗失败的弥散性黑色素瘤（NCT02101008）；已完成，12名患者每天睡前服用250mg口服双硫仑，每日三次口服螯合锌，每次50mg随餐，试验过程中发生一起（1/12）严重不良事件，患者出现精神混乱障碍。

9、双硫仑治疗复发性前列腺癌（NCT01118741）；截止至2018年6月12日该项目已完成，先进行250mg低剂量测试，再进行500mg高剂量测试，全程未出现严重不良事件。

10、口服双硫仑联合注射铜治疗转移性、去势抵抗型前列腺癌（NCT02963051）；患者招募阶段，预计2022年8月完成。

11、双硫仑和盐酸吉西他宾（Gemcitabine Hydrochloride）治疗无法切除的实体瘤或转移性胰腺癌（NCT02671890）；已完成，起始日为2016年2月2日至2017年11月20日。参与人数74名患者，预计2021年5月5日初步完成数据收集，研究主体是美国Mayo诊所。

12、双硫仑治疗Temozolomide放疗后的胶质母细胞瘤（NCT01907165）；2013年7月27日至2018年7月20日临床试验部分已经完成，相关期刊题为“Possible role for furazolidone in the treatment of glioblastoma multiforme”（J BUON. 2013 Oct-Dec;18(4):1097）。

13、双硫仑辅助肺癌标准化疗的初步评价（NCT00312819）；已完成，研究对象是60名非小细胞肺癌患者，相关文章题为“A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer”发表在Oncologist. 2015 Apr;20(4):366-7. doi: 10.1634/theoncologist.2014-0424. Epub 2015 Mar 16。

14、双硫仑治疗复发性胶质母细胞瘤（NCT02678975）；计划招募142名患者，项目始于2017年1月，将于2020年9月完成，用药包括双硫仑、铜补充剂和烷基化化疗药物（Alkylating Agents）。

15、双硫仑联合铜和Temozolomide治疗新确诊的胶质母细胞瘤（NCT02715609）；这项由多机构共同进行的临床I/II期试验预计在2019年2月28日初步完成，2022年2月28日最后结题，现已宣布暂缓进行。

16、双硫仑联合葡萄糖酸铜治疗转移性、耐药型胰腺癌II期临床研究（NCT03714555）；预计2020年12月1日结束。

17、概念验证临床试验：评估复发性胶质母细胞瘤的9种联合用药方案（NCT02770378）；测试药物组合包括：Temozolomide与Aprepitant、Minocycline、Disulfiram（双硫仑）、Celecoxib、Sertraline、Captopril、Itraconazole、Ritonavir和Auranofin。10名参与患者，数据收集截止时间为2020年3月。

（生物通：伍松）