Immunity：恢复泛素编辑酶A20的酶活性通过促进转录因子降解抑制肺纤维化

　　

肺纤维化严重影响呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难（自觉气不够用），且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。

科学家们认为，肺纤维化既是独立疾病，也是慢性纤维增生性肺病的基本病理改变，而且更重要的是，目前没有真正能够逆转肺纤维化的药物。

来自中国医学科学院药物研究所的研究人员发表了题为“Targeting the Transcriptional Factor C/EBPb Degradation Reduces Lung Fibrosis by Restoring Activity of the Ubiquitin-Editing Enzyme A20 in Macrophages”的文章，在肺纤维化发病的分子机制研究方面取得重要进展。

这一研究成果公布在Cell出版社旗下Immunity杂志上，文章的通讯作者为中国医学科学院药物研究所胡卓伟研究员。

胡卓伟研究组主要致力于从免疫学角度研究肺纤维化发病的分子细胞生物学机制，在此基础上研发能够预防和治疗肺纤维化的药物。近年来也取得了不少成果，而最新这项研究发现了恢复泛素编辑酶A20如何促进肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化的过程。

GSK-3b与A20相互作用导致A20酶活性的抑制，引起其底物C/EBPb大量堆积和巨噬细胞促纤维化表型转化，促进肺纤维化发病

研究人员发现在肺纤维化发病中，A20活性的抑制介导了肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化，巨噬细胞中转录因子C/EBPb是A20的泛素化修饰底物，A20通过去掉K63泛素化修饰链，增加K48泛素化修饰链，促进C/EB Pb的降解，而肺纤维化时A20活性的抑制导致肺泡巨噬细胞中C/EBPb大量堆积，促进肺泡巨噬细胞向促纤维化表型的转化。

此外，研究人员还发现在肺纤维化组织中高表达的GSK3β导致A20的磷酸化，抑制A20的酶活性，促进巨噬细胞的活化。这些结果提示GSK3b-A20-C/EBPb轴是导致肺纤维化组织中肺泡巨噬细胞活化的重要原因，而GSK3b/A20相互作用是治疗肺纤维化的重要靶点。

在此基础上，研究人员通过分析GSK3b与A20相互作用结构域氨基酸序列，筛选到可以抑制GSK3b和A20结合的小分子多肽探针。随后该研究团队证实该干扰肽在不同肺纤维化模型中均产生很好的治疗效果。

这项研究从全新角度阐释了肺纤维化发病的分子机制，不但鉴定和发现了GSK3b /A20相互作用这一纤维化治疗的潜在新靶点，更发现了靶向该相互作用的治疗性多肽，展现了分子机制研究向临床应用转化的潜力。

作者简介：

胡卓伟, 博士，教授，博士生导师。1955年出生于湖南省长沙市，1976年毕业于湖南医科大学医疗系并从事临床工作三年。1982年毕业于湖南医科大学硕士研究班并在该院从事临床工作三年。1985年到美国加州大学作博士后访问学者。1986年进入斯坦福大学继续临床药理博士后研究。1992年获斯坦福大学分子细胞生理学专业博士学位，随后在斯坦福大学工作长达12年，历任研究科学家、高级科学家、高级副研究员和高级研究员。2004年回国后在中国医学科学院北京协和医学院药物研究所建立了分子免疫和肿瘤药理实验室，现为中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所研究员、一级教授、博士生导师、北京协和医学院特聘教授、国家人事部"高层次留学人才回国资助人员"，教育部"****特聘教授"，国务院颁发的政府特殊津贴获得者。

近年来课题组围细胞蛋白质质量控制系统展开多层次研究，不但发现了蛋白质质量控制系统与慢性炎性疾病发病的新机制，还从中鉴定和发现了众多新药靶。目前课题组针对所发现新药靶已成功研发多个具有自主知识产权的先导药物，并申请国内、外发明专利十余项，同时吸引海内外投资不断推动课题组原创药物走向临床及市场。

目前课题组隶属于“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室，主要研究领域包括免疫生物学和免疫药理、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和分子药理、受体和信号传导通道的调节机制。具体研究方向主要包括以下六个方面：（1）纤维增生疾病的分子细胞生物学机制：组织纤维化是多种严重威胁人类健康疾病的基本病理改变，累及人体几乎所有器官和系统，是许多疾病致残、致死的主要原因。目前没有有效治疗纤维增生疾病的药物。使用不同的纤维化动物模型和细胞模型，从免疫学角度研究肺纤维化、肝纤维化、胰腺纤维化、肾纤维化和心血管纤维化的分子细胞生物学机制，在此基础上研发能够预防和治疗多器官纤维增生疾病的药物。（2）肿瘤发生和转移的免疫生物学机制：恶性肿瘤仍然是第一位致死疾病，90%以上肿瘤病人死于肿瘤转移。研究肿瘤转移机制是开发抗肿瘤转移药物、降低肿瘤病死率的基础。我们最近发现肿瘤细胞内蛋白质质量控制系统的紊乱是决定肿瘤转移和生长的关键因素。相关的研究结果增加了我们对肿瘤转移机制的了解，也为开发抗肿瘤转移药物提供了重要信息。（3）心血管疾病免疫生物学机制：除了已经开展的心血管纤维化机制及药物开发的相关研究，还开展了其它项目如血管疾病免疫生物学机制、高血压发病机制和肥厚性心肌病免疫机制等课题。（4）蛋白组学和蛋白质相互作用的细胞生物学功能及机制和意义：通过研究在信号传导和或在其它细胞生物学功能方面有重要作用的关键蛋白质相互作用和机制，加深对细胞功能调节机制和生物学意义的了解，并从中寻找全新的治疗学靶点。（5）天然产物及有效成分、单克隆抗体和多肽药开发：在广泛开展基础研究、深入了解疾病发病机制的基础上，我们正在努力开发针对上述严重威胁公众健康疾病的药物。团队目前拥有研制全人抗体、多肽类药物的核心技术，并长期和其他研究团队合作研发小分子化学药物。

原文标题：

Targeting the Transcriptional Factor C/EBPb Degradation Reduces Lung Fibrosis by Restoring Activity of the Ubiquitin-Editing Enzyme A20 in Macrophages