营养所发现防治糖尿病外周神经病变的新靶点

　　

2019年11月最新一期的国际学术期刊Diabetes正式发表了中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究组的题为“Sarm1 Gene Deficiency Attenuates Diabetic Peripheral Neuropathy in Mice”的研究成果。该研究揭示了Sarm1基因在糖尿病外周神经病变中的作用与机制，为糖尿病外周神经病变的防治提供了新思路。由于该研究工作的重要性，Diabetes期刊同期在In This Issue of Diabetes栏目内，以Sarm1: Potential Treatment Target for Diabetic Peripheral Neuropathy为题发表专评（Diabetes 2019, 68(11):2048）。

糖尿病外周神经病变是一种常见的糖尿病并发症，在糖尿病患者中的发病率高达50%，但是目前还没有特异性针对糖尿病外周神经的治疗药物，只能通过生活方式的改变、血糖的控制或者镇痛药物等来缓解相关症状，所以糖尿病外周神经病变的防治还急需寻找新的药物靶点。缓解糖尿病外周神经病变过程中的轴突退变是值得考虑的重要策略。前期的研究发现WldS突变小鼠，可以有效缓解轴突病变，但翟琦巍研究组前期研究发现WldS小鼠可以耐受高脂饮食和链脲霉素诱导的糖尿病的发生（Diabetes 2011, 60(12):3197-3207），导致无法通过WldS小鼠来验证缓解轴突病变是否可以防治糖尿病外周神经病变。近年有报道Sarm1基因敲除在几种动物模型中都可以显著缓解轴突退行性病变，但是Sarm1基因敲除是否会影响糖代谢，是否能缓解糖尿病外周神经病变还有待研究。

博士生程雅兰等人在翟琦巍研究员的指导下，研究发现Sarm1基因敲除对于小鼠的糖代谢、疼痛的敏感性以及足底皮肤表皮内神经纤维的密度都没有显著影响。通过热板实验（hot plate test）、甩尾实验（tail immersion test）和机械痛觉实验（von Frey test）等，发现Sarm1基因的敲除能够缓解链脲佐菌素（streptozotocin）诱导的糖尿病小鼠模型的痛觉迟钝现象。进一步的研究发现，Sarm1基因的缺失可以改善糖尿病小鼠的足底皮肤表皮内神经纤维的减少、坐骨神经的轴突退变、髓鞘g-ratio的改变以及背根神经节的轴突生长迟缓。更深入的研究发现，Sarm1基因敲除还能够显著抑制链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠坐骨神经基因表达谱的改变，尤其是一些与神经退行性疾病相关的基因的变化。

这些研究结果表明Sarm1基因的缺失能够缓解小鼠的糖尿病外周神经病变，也提示了靶向Sarm1等从而缓解轴突退行性病变，有可能是防治糖尿病外周神经病变的有效策略。

该研究得到了中国科学院营养与健康研究所郭非凡研究员、应浩研究员和中国科学院神经科学研究所孙衍刚研究员的帮助，相关工作在国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的经费支持下完成。（科技处）

论文链接: https://doi.org/10.2337/db18-1233

图：Sarm1基因的敲除可以缓解糖尿病小鼠的痛觉不敏感现象。