Nature开创性新成果：首次利用噬菌体疗法治疗酒精性肝病

酒精性肝病患者的肠道细菌毒素与较差的临床结果有关，最新研究表明通过噬菌体治疗可以清除细菌，并消除小鼠疾病。

　　

噬菌体（phages）是专门破坏细菌的病毒。在20世纪初期，研究人员尝试使用噬菌体作为治疗细菌感染的潜在方法。但是随后出现了抗生素，噬菌体就“失宠”了。然而，随着抗生素耐药性感染的增加，研究人员对噬菌体治疗重新产生了兴趣。在有限的情况下，用尽所有其他替代方法后，具有实验性噬菌体疗法已成功地治疗了威胁生命的耐多药细菌感染的患者。

近期，来自加州大学圣地亚哥分校医学院，伦敦国王学院等处的研究人员第一次成功利用噬菌体疗法治疗酒精性肝病，这是一种不属于经典细菌感染的疾病。

这一开创性的新发现公布在11月13日Nature杂志上。

文章作者，医学博士Bernd Schnabl说：“我们不仅将特定的细菌毒素与酒精性肝病患者恶化的临床结果联系起来，而且还找到了一种通过精确编辑肠道菌群和噬菌体，打破这种联系的方法。”

伦敦国王学院的肝病学和慢性肝衰竭教授Debbie Shawcross教授说：“慢性肝病是全球过早死亡和丧失工作寿命的第三大原因，仅次于心脏病和自杀。大多数人在年轻时就死于酒精相关的肝病，其中90％的人不到70岁，而40多岁的人占十分之一以上。”

“这项开创性的研究已经评估了噬菌体疗法对改变酒精相关疾病中肠道微生物组的潜在作用。研究团队表明，噬菌体可以特异性靶向溶细胞性大肠杆菌，提供了一种精确编辑肠道微生物组的方法，并为重度酒精性肝炎患者提供了新的治疗方法。”

研究重点

1.研究人员首次在小鼠中使用噬菌体，治疗不被认为是典型细菌感染的疾病：酒精性肝病。

2.这项成果意义重大，因为目前酒精性肝病很少有有效的治疗方法，唯一的治疗方法就是早期肝移植。

3.研究人员发现，患有严重酒精性肝炎的患者具有大量的破坏性肠道细菌。他们利用精确的噬菌体混合物来靶向并杀死细菌，根除这种疾病。

重度酒精性肝炎

高达75％的重度酒精性肝炎（最严重的酒精相关肝病）在诊断后90天内就会死亡。这种疾病最常用的方法是皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治疗方法，但仅在部分医疗中心能提供给少数患者。实际上，根据美国肝脏基金会的统计，在美国，出于各种原因，每年只有大约8,000例肝脏移植手术，等待名单的人数约为14,000人。

酒精本身可以直接损害肝细胞。但是Schnabl和他的研究小组以前发现酒精对肝脏也有第二个破坏原因：它减少了天然肠道抗生素，使小鼠肝脏更容易细菌滋生，加剧了酒精引起的肝病。

溶细胞素

在最新研究中，Schnabl等人解决了两个主要问题：肠道细菌如何导致肝损伤？噬菌体可用于减少细菌，从而减轻酒精性肝病吗？

研究人员发现，肝细胞会受到溶细胞素的伤害，溶细胞素是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）分泌的一种毒素，这种细菌通常在健康的人体肠道中很少见。他们还发现，患有酒精性肝炎的人比健康人肠道中的溶细胞素含量更高，而且粪肠球菌越多，其肝脏疾病就越严重。

对于酒精性肝病患者来说，其粪便细菌中超过百分之五是肠球菌，而在健康人中几乎没有。大约80％的酒精性肝炎患者的粪便中存在粪肠球菌，而30％的溶细胞素呈阳性。

此外，研究人员发现酒精性肝炎的细胞溶细胞素阳性患者中有近90％在入院180天内死亡，而细胞溶细胞素阴性患者中只有约4％。

Schnabl说：“基于这一发现，我们认为在酒精性肝炎患者的粪便中检测到溶细胞素基因可能是肝脏疾病严重程度和死亡风险的很好的生物标志物。未来有一天，我们也许能够根据他们的溶细胞素状态选择适合其治疗的患者。”

接下来，研究小组将患有酒精性肝炎的溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的人粪便转移到了小鼠身上。具有溶细胞素阳性的人源化肠道微生物组的小鼠发展成为更严重的酒精诱导的肝病，并且存活率低于没有溶细胞素的小鼠。

噬菌体治疗

为了研究噬菌体治疗的潜力，研究人员分离得到了四种不同的噬菌体，这些噬菌体专门针对产生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用靶向噬菌体对小鼠进行治疗时，细菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或非细胞溶解性粪肠球菌的对照噬菌体没有作用。

“这种噬菌体疗法迄今仅在小鼠中进行了试验，下一步将需要进行临床试验，检验这种方法的安全性，验证我们在酒精性肝炎患者中的发现，” Schnabl说。

加州大学圣地亚哥分校医学院在过去几年中走在噬菌体疗法发展的最前沿。2016年3月，加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授Tom Patterson成为美国第一位成功通过静脉内噬菌体疗法，治疗多药耐药细菌感染的著名学者，并获得了美国食品和药物管理局FDA的紧急批准。

自那时以来，加州大学的7名患者已接受噬菌体治疗。在所有情况下，噬菌体治疗均被视为实验性操作，需要FDA紧急批准。为了进一步推进这项工作，加州大学圣地亚哥分校医学院于2018年6月成立了北美首个此类噬菌体应用和治疗创新中心（IPATH）。

（生物通：万纹）

原文标题：

Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease