艾滋病疫苗再现曙光 新策略可诱导针对多种HIV的广泛中和抗体

全球约3500万人死于艾滋病，3800万人感染HIV病毒，HIV的快速突变率使之成为疫苗研究难题。Scripps研究所的实验性HIV新策略可诱导产生能中和多种HIV毒株的广泛中和抗体，新思路令HIV疫苗研究再现曙光。

　　

由Scripps研究所和非盈利疫苗研究组织IAVI的科学家开发的一种实验性HIV疫苗，可产生能中和多种HIV毒株的抗体，这是HIV疫苗研究达到了一个重要的里程碑。

研究人员普遍认为，一种HIV疫苗要能够针对这种不断变化的病毒提供强有力的保护，就必须要能诱导机体产生针对多个HIV不同位点的“广泛中和抗体（bnAbs）”。新的实验性HIV疫苗的兔子实验表明，产生的这些“广泛中和抗体（bnAbs）”至少针对HIV病毒的两个关键部位。

这项令人期待的研究结果发表在《Immunity》杂志上。研究人员离研制有效的艾滋病疫苗更近了一步——自1983年发现艾滋病病毒以来，这是医学界的一个主要目标。

Scripps研究所免疫学和微生物学系教授Richard Wyatt博士说：“这是一个初步的但很重要的原理证明，我们现在正在努力优化这种疫苗的设计。”

根据联合国艾滋病规划署的数据，全世界约有3500万人死于由HIV病毒感染而引起的艾滋病。目前约另有3800万人感染了HIV病毒。抗病毒药物可以使HIV病毒感染者存活，并降低他们将病毒传播给他人的能力，但这些药物不能清除感染，必须终身服用。研究人员早就认识到，需要一种预防性疫苗，以低成本向未感染者提供，从而消除HIV病毒对公共卫生的重大威胁。

HIV的快速突变率和其他逃避免疫攻击的机制使得它成为疫苗设计者极其困难的目标。但是，Wyatt和他的团队进行的测试证实，疫苗接种可以引发产生多种抗体，正是针对HIV病毒提供广泛防护所必需的。正如疫苗专家所说，这些bnAbs可以中和多种HIV病毒株，因为它们可与病毒的关键部位结合——这些关键部位在不同菌株之间的差异不大。感染HIV的人有时会产生bnAbs作为其抗体反应的一部分，但这种情况并不常见，而且通常是在确定感染很久以后才出现的。HIV病毒疫苗设计者面临的主要挑战是找到刺激免疫系统的方法——在大多数人或所有人身上刺激产生bnAbs，来打击HIV病毒的多个脆弱部位，从而抵御大部分的HIV病毒株。

Wyatt及其同事设计的疫苗的核心是一种基于HIV病毒蛋白“Env”的病毒蛋白模拟物。通常情况下，灌木状Env蛋白的众多拷贝分布在每个球形HIV颗粒的表面。每个Env蛋白都含有一种分子机制，能与免疫细胞上的CD4受体结合，并利用该受体作为进入细胞的入口。研究人员设计了一种Env，可以模拟真实Env的基本结构，同时具有足够的稳定性，可以作为疫苗使用。为了让它能够像一个真正的HIV病毒粒子那样呈递，他们构建了一个由脂质体组成的病毒大小的合成球体，脂质体上密密麻麻地镶嵌着合成的模拟Env蛋白。

在一个天然的HIV-Env蛋白上，还密布一种叫做聚糖的糖类分子，通常有助于保护最重要的CD4结合位点免受免疫攻击。作为最初的“启动”免疫，研究人员使用已经去除Env蛋白CD4结合位点周围的聚糖屏蔽，这个想法是为了更好地暴露这个部位，从而在一开始就激发对它的广泛抗体反应。48周之后的强化免疫则使用恢复聚糖层的Env蛋白，以筛选强化那些能穿透聚糖层屏蔽依然能靶向CD4结合位点的抗体。加强免疫注射中的Env蛋白也基于不同的HIV病毒株进行混合，以促进对具有这些Env结构HIV病毒株的抗体反应。

研究小组按照他们的疫苗策略接种了12只兔子，并将结果与只接受单一的、多糖屏蔽的Env的对照组进行了比较。他们发现新的疫苗策略有更好的反应，其中五只兔子产生的抗体可以中和多种HIV病毒分离物。

研究人员分析了反应最强烈的兔子的抗体，并确定了两种不同类型的bnAb。其中一个，他们称之为E70，能像预期的那样阻断CD4结合位点，尽管是以一种不寻常的方式——部分是通过抓住其中一个屏蔽聚糖。另一个是1C2，它针对Env上的一个不同但已知的弱点——在复合蛋白的两个关键片段之间的界面上。抗体1C2的结合明显破坏Env的稳定性，使其不能再介导HIV进入宿主细胞。这种抗体也被证明具有异乎寻常的中和广度，可阻断了208个不同HIV分离株中的87%。

Wyatt说，这一发现是一个重要的证明，如果以正确的方式接种HIV病毒疫苗，可以实现诱导针对病毒多个位点的bnAbs的目标。科学家小组正在小动物模型中继续测试和改进他们的疫苗策略，并希望最终在猴子和人类身上进行测试。