RNAi新药Givlaari今日获批 siRNA治疗急性肝卟啉症再显神威

被誉为“十年一见的重大科学突破”的siRNA于1998年首次被描述，2006年RNAi获得诺贝尔生理学或医学奖。二十年后(2018年)，首个RNAi新药Onpattro（patisiran）获批。今天，又一个siRNA新药Givlaari获批。

　　

今天，美国食品和药物管理局（FDA）又批准了一种RNAi新药Givlaari（givosiran）用于治疗患有急性肝卟啉症（acute hepatic porphyria）的成年患者——急性肝卟啉症是一种遗传性疾病，导致在血红素生成过程中形成有毒卟啉分子积聚在血液中。新药以氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）为靶点，通过每月皮下注射siRNA药物，持续显著降低肝ALAS1水平，从而降低具神经毒性的血红素中间体、氨基乙酰丙酸（ALA）和卟啉胆色素原（PBG）等中间产物的积累，Givlaari有可能预防或减少严重危及生命的卟啉症发作，控制慢性症状，减轻疾病负担。Givosiran采用了Alnylam的增强稳定试剂（ESC）——GalNAc偶联siRNA技术，这使得皮下给药具有更高的效力和耐用性以及广泛的治疗指数。FDA将Givlaari批准授予Alnylam Pharmaceuticals。

“这种积累会引起急性发作，称为卟啉症发作，可能导致严重的疼痛和麻痹，呼吸衰竭，癫痫发作和精神状态改变。这些攻击是突然发生的，并可能造成永久性神经损伤和死亡。” FDA肿瘤学卓越中心主任，FDA药物评估和研究中心肿瘤病学办公室代理主任Richard Pazdur博士说。“在今天的批准之前，原有的治疗方案仅能部分缓解这些发作所特有的剧烈且持续的疼痛。今天批准的药物可以通过减少破坏患者生命的发作次数，从而帮助治疗这种疾病。”

Givlaari的批准基于94例急性肝卟啉症患者的临床试验结果。患者接受安慰剂或Givlaari。Givlaari的表现是通过卟啉症发作的比率来衡量的——卟啉症发作需要住院、紧急医疗保健就诊或在家中静脉注射血红素。与接受安慰剂的患者相比，接受Givlaari的患者的卟啉症发作减少了70％。

注射Givlaari的患者常见的副作用是恶心和注射部位反应。建议医疗保健专业人员监测患者的过敏（过敏）反应和肾（肾）功能。患者应在治疗之前和治疗期间定期进行肝功能检查。

FDA已经授予Givlaari“突破性治疗”、“优先审评”和“孤儿药”地位，该奖项旨在鼓励和帮助发展罕见病药物。

急性肝卟啉症
急性肝卟啉症（AHP）是一种罕见的遗传性疾病，具有潜在的生命危险。AHP由四个亚型组成，每一个亚型都是由导致肝脏血红素生物合成途径中一种酶缺乏的遗传缺陷引起的：急性间歇性卟啉症（AIP）、遗传性coproporphyria（HCP）、杂色卟啉症（VP）和ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。这些缺陷导致神经毒性血红素中间体氨基乙酰丙酸（ALA）和卟吩胆色素原（PBG）的积累，ALA被认为是主要的神经毒性中间体。AHP的常见症状包括严重、弥漫性腹痛、虚弱、恶心和疲劳。AHP症状和体征的非特异性往往会导致其他更常见的疾病，如肠易激综合征、阑尾炎、纤维肌痛和子宫内膜异位症的误诊，因此，AHP患者往往长达15年没有得到正确的诊断。此外，AHP的长期并发症及其治疗可包括慢性神经病理性疼痛、高血压、慢性肾脏疾病和肝脏疾病，包括铁超载、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。此前还没有批准的治疗方法。

ENVISION是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，在全球18个国家/地区的36个研究地点招募了94例AHP患者（包括89例经基因确认的急性间歇性卟啉症[AIP]，这是AHP的最常见亚型）。这是有史以来规模最大的AHP干预研究。将患者按1：1的比例随机分配至Givosiran或安慰剂，并以每月2.5 mg / kg的剂量皮下注射Givosiran。这项研究的主要终点是相对于安慰剂组，复合性卟啉症发作的年率降低（指AIP患者需要住院治疗，急诊就诊或给予血红素）。

“积极的ENVISION结果代表Alnylam在将RNA干扰疗法作为一种全新的药物发展的开拓性努力中的又一个里程碑事件。值得一提的是，Givosiran是第一个获得阳性3期结果的GalNAc偶联siRNA，也是Alnylam研发战略的第二个实例，这是由于我们专注于基因验证的目标，以开发潜在的高影响力药物而取得成果。” Givosiran已分别获得FDA和EMA的Breakthrough Therapy和Prime资格，并且在美国和欧盟具有孤儿药的地位，可用于治疗AHP。

关于RNAi和RNAi药物

RNA干扰（RNAi）是一种天然的、沉默基因表达的细胞过程，小干扰RNA（siRNA）是介导RNAi过程的分子，于1998年首次被描述，其发现者于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。它的发现被誉为“十年一见的重大科学突破”。二十年后（2018年），这一发现终于被转化为一种新的治疗方式。2018年美国FDA批准的首个RNAi新药Onpattro（patisiran），用于治疗由罕见的遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性病（hATTR）引起的神经损伤。RNAi代表了当今生物学和药物开发中最有前途和最迅速发展的前沿领域之一。

Onpattro（patisiran）是美国食品药品监督管理局于2018年批准的首个治疗性小干扰RNA（siRNA），用于治疗由罕见的遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性病（hATTR）引起的神经损伤。遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性病影响全球约50,000人，主要原因是在周围神经，心脏和其他器官中积累了一种称为淀粉样蛋白的蛋白质。

DNA编码制造蛋白质的指令。在细胞内部，DNA被转录为mRNA，mRNA被翻译为蛋白质。诸如hATTR之类的疾病是由淀粉样蛋白过多引起的。克服这些缺陷的一个解决方案是限制致病蛋白质被制造出来。

这就是siRNA进入的地方。

Onpattro是一小段RNA（siRNA），能特异性“干扰”（沉默）其对应的mRNA。Onpattro结合其靶标后，细胞内的分子剪刀会精确切割对应的mRNA，从而阻止对应蛋白质的产生。

尽管这种siRNA策略看起来优雅而精确，但必须克服将药物递送到体内适当位置以及与生产高成本的障碍。为了将药物输送到患者体内的目标，必须保护药物免受血液中酶的破坏。为此，Onpattro已封装在保护性脂质纳米颗粒中。用Onpattro治疗hATTR的费用估计为每位患者每年450,000美元！

关于
Alnylam（Nasdaq:ALNY）
Alnylam制药是全球领先的RNAi治疗公司，致力于将RNA干扰（RNAi）转化为一类新的创新药物。Alnylam旗下ONPATTRO®（patisiran）是美国食品及药物管理局（FDA）2018年批准的第一种RNAi药物，用于治疗成人遗传性甲状腺素介导（hATTR）淀粉样变性多发性神经病的RNAi疗法，EMA批准用于治疗成人1期或2期多发性神经病的hATTR淀粉样变性。Alnylam拥有大量的研究药物，包括五种在第三阶段研究中的候选产品和一种在注册中的候选产品。Alnylam在今年7月已宣布向欧洲药品管理局（EMA）提交givosiran的营销授权申请，并已经获得了EMA的加速评估，该评估授予被认为具有重大公共卫生利益和治疗创新的药物，旨在更快地为患者带来新的治疗。

展望未来，Alnylam将继续执行其“Alnylam 2020”战略，即建立一家拥有基于RNAi的可持续药物渠道、多产品、商业性生物制药公司，以满足治疗方案不足的患者的需求。